生物制药专业毕业论文核酸类药物分析

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生物制药专业毕业论文核酸类药物

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海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。 【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性 【Abstract】 Marine organism show some important biological This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005， and provides scientific evidence for reasonable exploitation and Terpenoids are mainly occurred on marine algae， coral， sponge and some fungi by monoterpene， sesquiterpene， diterpene and And glycosides with structures of lipid， steroid and terpenoid are distributed to marine algae， sponge， sea cucumber and 【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity 海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。 萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。 糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。 本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。 1 萜类化合物 1 单萜 2005年M G Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 2 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。 Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。 化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50=9 μM (NSCLC-N6)和8 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = 4μM (NSCLC-N6) 和4 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= 7 μM (NSCLC-N6)和0 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）， 10-bromoisoaplysin （14）， isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L luzonensis中分离得到〔9〕。 从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港，5 kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取，9g EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到0625μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra 中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到2g的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg， tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide (5 mg， tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (20mg， tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。 氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）， peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea 中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 3 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。 日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。 从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。 6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。 Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67)， (69)， (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。 从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A，B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia 分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633， Staphylococcus aureus ATCC 6358p， Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。 南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。 从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 4 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。5 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）， B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。 具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B subtilis和S cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。 2 糖苷类化合物 从中国海南采集的甲藻A carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。 两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella 中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。 海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）， SJC-3（131）， SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）， SJC-2（130）， SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。 甾体糖苷孕甾-5， 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5， 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella 中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 6 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次， 合并提取液， 减压浓缩后得到深褐色浸膏 5g用30%的甲醇溶解后， 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 5g，将此提取物硅胶柱减压层析， 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱， 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离， 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。 四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。 3 结语 目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题，可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。

液相色谱法测定猪和牛脂肪中孕酮残留量 下载带有 Google 工具栏的 Firefox， 上网冲浪更惬意 作者; 姜维，方晓明，唐毅锋，庞国芳 【摘要】 目的 建立脂肪中醋酸美仑孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮残留量的测定方法。方法 色谱柱：Kromasil C18（250mm×6mm，5μm）；流动相：乙腈-水（65:35）；流速：0ml/min；柱温：35℃；检测波长：292nm；进样量：40μl。结果 样品的室内加标平均回收率为7％～8％，室内相对标准偏差为5％～0％，室间加标平均回收率为4％～0％，室间相对标准偏差7％～1％，定量测定低限（LOQ）为10μg/kg。结论 本方法简便，准确，可用于脂肪中醋酸美仑孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮残留含量的测定。 【关键词】 高效液相色谱法;脂肪;醋酸美仑孕酮;醋酸甲地孕酮;醋酸氯地孕酮 Determination of progestones in fat of beef and pork by HPLC 【Abstract】 Objective To establish the determination method of melengestrol acetate，chlormadinone acetate and megestrol acetate in fat of beef and Methods Chromatographic separation was carried out on a C18column（250mm×6mm，5μm）and acetonitrile-water (65:35) as the mobile The flow rate was 0ml/min; the column temperature was 35℃; the detection wavelength was 292nm; the injection volume was 40μResults The intra-laboratory average recoveries ranged from 7％～8％ and RSD of 5％～0％The inter-laboratory average recoveries added to standard ranged from 4％～0％ and RSD of 7％～1％The lowest limit of quantitation (LOQ) is 10μg/Conclusion The method is simple and It is suitable for the determination of melengestrol acetate，chlormadinone acetate and megestrol acetate in fat of beef and 【Key words】 HPLC; fat; melengestrol acetate; chlormadinone acetate; megestrol acetate 醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮为合成的孕激素类药物，有明显的孕激素和抗雄激素作用，可抑制排卵。孕激素对垂体促性腺激素的释放有一定的抑制作用，动物实验表明有死胎率增加和致畸作用，副作用有：(1)恶心、头晕、倦怠；(2)突破性出血；(3)孕期服用，会增加女性后代的男性化作用。孕激素类药物能增强体内物质沉积和改善生产性能，可以很快产生显著和直接的经济效益，因此，对生产者有很大的吸引力。畜牧业中使用孕激素类药物(非治疗用途)已有很长的历史，但人类长期食用含有激素的肉制食品，即使含量甚微，亦会明显影响机体的激素平衡，而且有致癌危险，对幼儿造成发育异常等危害。因此，开发一种能检测孕酮残留量的方法是十分必要的。 检测孕激素类药物的方法有很多，如液相色谱/质谱法（LC/MS）〔1〕、气相色谱/质谱法（GC/MS）〔2，3〕和液相色谱法〔4～6〕等。本文采用高效液相色谱法对牛和猪脂肪样品中的孕酮进行检测。 1 试剂与仪器 1 试剂 醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮标准品（Sigama公司），乙腈（HPLC级），甲醇（HPLC级），乙酸乙酯（HPLC级），其他试剂为分析纯。水由Milli-Q净化系统（Millipore公司）制得。 （1）标准储备液：1000μg/ml，分别准确称取050g醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮标准品于50ml容量瓶中，用甲醇定容。于4℃保存，可使用一年。 （2）混合中间溶液I：100μg/ml，分别吸取0ml醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮标准储备液于100ml容量瓶中，用甲醇定容。于4℃保存，可使用一年。 （3）混合中间溶液II：0μg/ml，取00ml混合中间溶液I于100ml容量瓶中，用甲醇定容。于4℃保存，可使用半年。 （4）混合标准工作液：分别吸取10、20、40、80、100μl混合中间溶液II添加到980、970、950、910、890μl的乙腈-水（65:35）中，再加入10μl 2%盐酸溶液，混匀，得到浓度为010μg/ml、020μg/ml、040μg/ml、080μg/ml和10μg/ml混合标准工作液，供液相色谱测定，当日使用。 2 仪器 Waters液相色谱系统，510泵体，486紫外-可见光检测器，Emprower pro色谱软件。氮气吹干仪（Organomation Associates，J公司）；固相萃取装置（Supelco公司）；低温离心机（德国Eppendorf公司）；涡旋混匀器（XW-80A型，上海医大仪器厂）；CN固相萃取柱（3ml，Waters公司）。 2 测定步骤 1 试样的制备与保存 1 试样的制备 把大约5g的猪或牛脂肪组织切成小块，然后放入底部塞有玻璃棉的漏斗中，放入150ml的烧杯中，将烧杯置于微波炉内。根据所熬制脂肪量，使用最大功率，加热30～60s，如果脂肪没有融化，可在间隔30～60s以后重复加热30～60s，直到有液体脂肪流出，通过漏斗滴入烧杯中。把熬制好的脂肪油放入样品瓶中，密封，并做上标记。 2 样品的保存 把熬制好的脂肪油样品置于-18℃中，冷冻保存。 2 提取 称取熬制好的脂肪油00±01g，置于50ml具塞离心管中，加入5ml乙腈，于60℃水浴中保温3min以使固体脂肪溶化，涡旋振摇1min，在-5℃下离心7min（离心力1160g），吸取上清液至15ml带塞聚丙烯离心管，再在沉淀物中加入5ml乙腈重复提取一次，合并上清液。在合并的乙腈提取液中加入2×2ml正己烷，涡旋振摇1min，于-5℃中离心5min（离心力1160g），弃去正己烷层。乙腈提取液于60℃中用氮气吹干仪吹干，残渣待皂化。 3 皂化 在残渣（2项）中依次加入4ml正己烷、1ml 1mol/L 氢氧化钠溶液和0mol/L氯化镁溶液，于涡旋混匀器上快速混匀10s，在60℃水浴中保温15min，于-5℃中离心5min（离心力1160g），吸取上清液至15ml玻璃试管。在沉淀物中再加入4ml正己烷混匀后，在60℃水浴中加热15min后，在-5℃中离心5min（离心力1160g），合并上清液。于60℃中用氮气吹干仪吹干，用0ml正己烷溶解残渣，待净化。 4 净化 将皂化后的样液（3项）倒入经5ml乙酸乙酯和6ml正己烷预处理过的CN柱中，用2×1ml正己烷润洗玻璃试管，洗液倒入到CN柱中。待样液流过后，依次用5ml正己烷和6ml 5%乙酸乙酯的正己烷溶液淋洗柱子，随后打开真空泵将小柱中液体抽干，保持抽气2min。最后用5ml 20%乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱，洗脱液收集于15ml玻璃试管中，于60℃中用氮气吹干仪吹干。残余物用990μl乙腈-水（65:35）涡旋溶解，静止15min后，加入10μl 2%盐酸溶液，混匀，供液相色谱测定。 5 测定 1 液相色谱条件 色谱柱：Kromasil C18柱（250mm×6mm，5μm）；预柱：C18柱（5mm×6mm，5μm）；流动相：乙腈-水（65:35）；流速：0ml/min；柱温：35℃；检测波长：292nm；进样量：40μl。 2 液相色谱测定 根据样液中3种孕酮的含量情况，选定浓度相近的标准工作液，标准工作液和样液中3种孕酮的响应值均应在仪器检测的线性范围内。标准工作液和样液等体积参插进样测定。在上述色谱条件下，标准品的色谱图见图1。 图1 醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮的色谱图（100ng/ml）1-醋酸甲地孕酮，2-醋酸氯地孕酮，3-醋酸美仑孕酮 液相色谱法测定猪和牛脂肪中孕酮残留量 来自: 免费论文网 3 结果与讨论 1 线性范围 醋酸美仑孕酮、醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮浓度在010～10μg/ml范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系，其相关系数（γ2）均大于998。 2 回收率、精密度和定量检测限 本实验以2种脂肪（牛脂肪和猪脂肪）作为样本。取适量标准品加入到0g样品中，使添加量相当于10、20和50μg/kg，每个添加水平各取24份试样（每种脂肪各12份）。图2为空白脂肪样品和添加样品（10μg/kg）的色谱图。表1为醋酸美仑孕酮，醋酸氯地孕酮和醋酸甲地孕酮外标法测得的室内回收率和精确度。表2为8家实验室的室间回收率和精确度结果。根据回收率试验，能可靠测得的最低浓度确定定量检测限（LOQ），LOQ为10μg/kg，满足残留限量的检测要求。 （A） （B） （C） （D） 图2 空白脂肪样品和添加样品（10g/kg）的色谱图A：牛脂肪空白样；B：猪脂肪空白样；C:牛脂肪添加样；D:猪脂肪添加样 表1 室内回收率和精确度的结果 (每一添加量，n=24) 表2 8家实验室室间回收率和精确度的结果 (每一添加量，n=32) 【参考文献】 1 Hooijerink H，van Bennekom EO，Nielen MWFScreening for gestagens in kidney fat using accelerated solvent extraction and liquid chromatography-electrospray tandem mass Anal Chim Acta，2003，483(1-2): 51- 2 Neidert EE，Gedir RG，Milward LJ，et Determination and qualitative confirmation of melengestrol acetate residues in beef fat by electron-capture gas chromatography and gas-chromatographic chemical-ionization mass J Agric Food Chem，1990，38(4): 979- 3 Impens S，Courtheyn D，de Wasch K，et Faster analysis of anabolic steroids in kidney fat by downscaling the sample size and using gas chromatography-tandem mass Anal Chim Acta，2003，483(1-2): 269- 4 Gaver RC，Movahhed HS，Farmen RH，et Liquidchromatography procedure for the quantitative analysis of megestrol acetate in human J Pharm Sci，1985，74(6): 664- 5 Overdiek JWPM，Hermens WAJJ，Merkus FWHMDetermination of the serum concentration of spironolactone and its metabolites by high-performance liquid J Chromatogr B，1985，42(2): 279- 6 Campbell HM，Sauve FLiquidchromatographic determination of melengestrol acetate in J AOAC Int，1993，76(6): 1163- 液相色谱法测定猪和牛脂肪中孕酮残留量 来自: 思想汇报网参考资料：sixiang-

生物制药专业毕业论文核酸类药物有哪些

①叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT）②阿糖腺苷（Adenine arabinoside）③三氮唑核苷④阿糖胞苷（Cytarabine，Cytosine arabinoside， Arabinosyl Cytosine，Aracytidine）⑤聚肌胞苷酸（聚肌胞）（Poyinosinic，Polycytidylic Acid， Poly1：C）⑥胞二磷胆碱（CDP-胆碱） （Citico line，CDP—choline， Cytidine diphosphocholine1、叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT） AZT是1987美国FDA批准的治疗艾滋病的新药 。 AZT的药理作用是人体内经磷酸化后生成了3`-叠氮-2′-脱氧胸腺嘧啶核苷酸，后者取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒DNA的合成，含有AZT成份的DNA不能继续复制，从而达到阻止病毒增殖的目的。 合成的起始原料是胸苷，目前主要是从DNA水解法制备，由于原料来源少，合成路线较复杂，成本很高。2、阿糖腺苷（Adenine arabinoside）阿糖腺苷的化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤，或称腺嘌呤阿拉伯糖苷。 早在1960年就在实验室合成了阿糖腺苷，1969年美国用Streptomyces antibioticus NRRL3238菌株，1972年日本用Strepto－myces hebacecus 4334菌株发酵法分别制备了阿糖腺苷。 1979年用 从E．Coli中分离得到的尿嘧啶磷酸化酶和嘌呤核苷磷酸化酶，以固相酶的方法将阿糖脲苷转化为阿糖腺苷。阿糖腺苷是近年来引人注目的广谱DNA病毒抑制剂，对单纯疱疹Ⅰ、Ⅱ型，带状疱疹，牛痘等DNA病毒，在体内外都有明显抑制作用。目前认为，阿糖腺苷是治疗单纯疱疹脑炎最好的抗病毒药物。 阿糖腺苷在体内受激酶作用生成的阿糖腺三磷，是脱氧腺三磷（DATP）的拮抗物，从而阻抑了以DATP为底物的病毒DNA聚合酶的活力。而且阿糖腺三磷对于病毒DNA聚合酶的亲和性比宿主细胞的同一个酶的亲和性高。因此这个药物对于抑制病毒具有较高选择性。 3、三氮唑核苷 三氮唑核苷商品名病毒唑，对DNA病毒，RNA病毒都有广泛作用。本品为白色结晶，熔点174～176℃，易溶于水。 这个化合物经X线解析，它的立体结构与腺苷、鸟苷非常类似，在体内被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脱氢酶阻断鸟苷酸的生物合成，从而抑制病毒DNA合成。它的另一特点是对病毒作用点多，不易使病毒产生抗药性4、阿糖胞苷（Cytarabine，Cytosine arabinoside， Arabinosyl Cytosine，Aracytidine）阿糖胞苷又称胞嘧啶阿拉伯糖苷，糖的组成部分是阿拉伯糖。白色或类自色结晶性粉末，无臭，易溶于水，略溶于甲醇、乙醇中，乙醚中极微溶。 阿糖胞苷进入体内转变为阿糖胞苷酸，抑制DNA聚合酶，阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷从而抑制DNA的合成，干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞增殖。 只能注射。 5、聚肌胞苷酸（聚肌胞）（Poyinosinic，Polycytidylic Acid， Poly1：C）1967年美国人Field发现聚肌胞是干扰素诱导物，而且具有广谱抗病毒作用。本品是人工合成的干扰素诱导剂，系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成的双股多聚核苷酸。本品可溶于85％氯化钠溶液。 本品具有抗病毒，抗肿瘤，增强淋巴细胞免疫功能和抑制核酸代谢等作用，可注入人体诱导产生干扰素。 临床已试用于肿瘤、血液病、病毒性肝炎及痘类毒性感染等多种疾患。6、胞二磷胆碱（CDP-胆碱） （Citico line，CDP—choline， Cytidine diphosphocholine）胞二磷胆碱其化学名称为胞嘧啶核苷-5＇-二磷酸胆碱钠盐本品为白色无定形粉末，易吸湿，易溶于水，几不溶于乙醇、氯仿、丙酮等多数有机溶剂。1％水溶液pH5～5，注射液pH0。 胞二磷胆碱是卵磷脂生物合成的前体。当脑功能下降时，脑组织内卵磷脂含量显著减少。本品能促进卵磷脂生物合成，兴奋脑干网状结构，特别是上行网状联系，提高觉醒反应，降低“肌放电”阈值，恢复神经组织机能，增加脑血流量和脑耗氧量，从而改善脑循环和脑代谢，大大提高患者的意识水平。 临床用于减轻严重脑外伤和脑手术伴随的意识障碍，治疗帕金森氏症，抑郁症等精神疾患。由于胞二磷胆碱是在ATP存在下参与磷脂的合成反应，故合用ATP可提高本品疗效；用于脑外伤，脑出血患者可合用止血剂和防水肿药；用于震颤麻痹可合用L-多巴；用于精神病可合用镇静药。

生物制药专业毕业论文维生素类药物

海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。 【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性 【Abstract】 Marine organism show some important biological This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005， and provides scientific evidence for reasonable exploitation and Terpenoids are mainly occurred on marine algae， coral， sponge and some fungi by monoterpene， sesquiterpene， diterpene and And glycosides with structures of lipid， steroid and terpenoid are distributed to marine algae， sponge， sea cucumber and 【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity 海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。 萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。 糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。 本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。 1 萜类化合物 1 单萜 2005年M G Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 2 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。 Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。 化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50=9 μM (NSCLC-N6)和8 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = 4μM (NSCLC-N6) 和4 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= 7 μM (NSCLC-N6)和0 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）， 10-bromoisoaplysin （14）， isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L luzonensis中分离得到〔9〕。 从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港，5 kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取，9g EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到0625μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra 中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到2g的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg， tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide (5 mg， tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (20mg， tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。 氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）， peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea 中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 3 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。 日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。 从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。 6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。 Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67)， (69)， (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。 从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A，B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia 分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633， Staphylococcus aureus ATCC 6358p， Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。 南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。 从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 4 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。5 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）， B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。 具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B subtilis和S cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。 2 糖苷类化合物 从中国海南采集的甲藻A carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。 两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella 中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。 海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）， SJC-3（131）， SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）， SJC-2（130）， SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。 甾体糖苷孕甾-5， 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5， 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella 中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 6 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次， 合并提取液， 减压浓缩后得到深褐色浸膏 5g用30%的甲醇溶解后， 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 5g，将此提取物硅胶柱减压层析， 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱， 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离， 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。 四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。 3 结语 目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题，可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。

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可以去查 现代生物技术制药研究及展望生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因(功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。 有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。 生物制药现状 目前生物制药主要集中在以下几个方向: 1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。 2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。 美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 生物制药展望 今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下:

你是想问什么，是哪个题目比较容易或更有前景？我推荐生物制品类药物，因为在以后的资源匮乏社会中，生物制品就显得格外显眼，况且现在生物制品的发展也已经初具规模，比较容易找题材，也更有前途！

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