胎仔发育毒性的研究论文
生物医学动物实验研究论文
1实验设计
在开展生物医学研究时，研究者通过正确地运用统计学知识，可直接影响研究的质量。统计学设计的任务在于对研究的部署、实施，直到研究结果的解释进行系统的安排，力争做到以最少的人力、物力获得可靠的结论和信息。其目的在于确定某种处理是否会表现出某种特定的效应。在实验设计时应遵循惟一差异原则，即在进行两组比较时，两者之间仅有因处理因素不同而引起的差异，而其他实验条件相关的非处理因素都应保持等同。然而，处理组与对照组在反应上表现出的差别并不一定意味着是处理的结果。另有两种引起差别的可能性，即偏倚和偶然性。偏倚是指系统性差别，它不是因组间在处理上的不同所引起。生物医学实验中统计学设计和分析的目标就是消除潜在的偏倚，减少偶然性[2]。
实验的偏倚和控制
偏倚是在研究中从设计到实验实施和结果分析的各环节存在一些人为的、有系统倾向的非随机误差，它不是由于抽样造成的，而是某种偏性使得实验结果偏离它的真值。从所选择的生物医学问题到研究方案的制订与实施、实验的完成过程、实验的分析与解释，乃至实验结果的发表，均可能存在各式各样的偏倚[2]。这种偏倚常常表现为系统误差。偏倚的大小取决于研究的方法和具体的实验条件。常见的偏倚主要有选择性偏倚、观察性偏倚和混杂性偏倚。必须认识实验过程的偏倚，从实验设计起直到整个研究过程结束均要加以控制。正确的实验设计可控制选择性的偏倚，事前人为控制和采取相应的措施可避免和减少观察性的偏倚。对于混杂性偏倚，可将重要的混杂因素在设计阶段进行分层随机设计，使混杂因素在组间分布均衡；在统计分析阶段将混杂因素作为分层因素或采用有协变量分析方法，以消除混杂因素的影响。只有有效地控制或消除偏倚，方可减少结果的假阳性或假阴性。
减少偶然性的潜在影响
偶然性因素的作用可以减少，但不能完全排除。因为即使是在精心实施的研究中，接受同样处理的动物，其反应也不可能完全一样。适当的统计分析可使实验人员评估出现假阳性的概率，即根本不存在处理效应的情况下观察到差异的概率。这种概率越小，实验者发现真实效应的可能性就越大。为了更有把握地检测出真实效应，有必要减少偶然性的作用，并通过实验设计确保能在“噪声”之上识别真正的“信号”。
实验设计的要素
要消除生物医学实验中潜在的偏倚，减少偶然性，就应对实验对象、处理因素和实验效应这三个实验设计要素，按照对照、重复、随机化和均衡四项原则进行周到的设计与控制[3]。实验对象实验中处理因素所作用的对象称为实验对象。不同性质的实验研究需要选取不同种类的实验对象，一个完整的实验设计中所需实验对象的总数称为样本含量。生物医学试验中考虑动物实验对象时应关注以下几个方面：①动物种属的选择：选择实验动物的种属与品系时，尤其需要注意其背景反应的水平。为了将反应“信号”水平最大化，常常意味着应避免选择那些背景反应水平极低的动物种属或品系，但如果采用过度反应的动物种属或品系也同样会出现问题。动物物种选择中的其他问题，无论是实际问题（寿命、体型、易得性、对动物学特征的了解情况）或是理论问题（生化、生理或解剖结构与人的相似性），都需要从专业的角度认真加以考虑和权衡。②动物的数量：虽然从统计设计角度考虑可得出某项实验所需的动物数（样本含量），但所得出的数值往往很大。因此，虽然样本含量估计是保证结论可靠性（精度和检验效能）的前提，但基于实验的可操作性及经济原则方面的考虑，应结合统计学的计算结果与以往的生物医学研究经验予以确定。③动物的体重与年龄：为确保实验对象的同质性，实验中所使用的动物体重与年龄应尽可能相近；动物体重的标准差不应超出平均值的10%；啮齿类等小动物年龄相差不应超出1周，大动物年龄相差不应超出1个月。④动物的分层：为了准确检测一种处理因素引起的差别，各处理组在可能影响实验结果的其他非处理因素方面应尽可能具有同质性。当存在动物亚系间的差别时，有两种方法可得到更为准确的结论。一是在结果分析阶段将亚系作为一个“分层变量”处理，包括对两个亚系的结果进行单独分析，然后将结果综合，得出处理效应的总结论；二是将亚系作为实验设计的“区组因素”，这种情况下可使对照组与处理组中每个亚系动物数量相等。除以上所讨论的“亚系”之外，其他的非处理因素，如性别、窝别、体重段等也可作为分层变量进行局部控制，并据此进行分层随机化分组。处理因素设计实验研究时，要明确研究中的处理因素和影响实验效应的非处理因素。研究者希望通过对研究设计进行有计划的安排，从而能科学地考察其效应大小的因素称为处理因素或实验因素；研究者往往忽略对评价实验因素作用大小有一定干扰的重要的非处理因素或非实验因素（如动物的窝别、体重等）；其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。实验结果是处理因素和非处理因素共同作用而产生的实验效应，因此如何控制和排除非处理因素的干扰，正确显示处理的效应，是实验设计的基本任务。实验效应实验效应是处理因素作用于受试对象的反应和结果，是反映实验因素作用强弱的标志，它通过观察指标（统计学常将指标称为变量）来体现。如果指标选择不当，未能准确反映处理因素的作用，获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择好观察指标是关系整个研究成败的重要环节。指标的观察应避免带有偏性或偏倚，要结合专业知识，尽可能多地选用客观性强的指标，在仪器和试剂允许的条件下，应尽可能多选用特异性强、灵敏度高、准确可靠的客观指标。对一些半客观（如尿液pH试纸读数值）或主观指标（行为测量、病理观察），一定要事先规定读取数值的严格标准，只有这样才能准确地分析实验结果，从而提高实验结果的可信度。
实验设计的原则
为了防止结果的偏倚，保证实验结果的准确性和最大化的表达，在进行生物医学实验设计时必须遵循统计学设计的对照、重复、随机化和均衡四个基本原则。生物医学实验中对照组的设置必须具备三个条件：①对等原则，即惟一差别原则，除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。在相互比较的各组间，除了给予的处理因素不同外，其他方面应与实验组具有一致性，如相同的实验单位来源（动物种属、体重等）和相同的实验条件、操作方式和喂养环境等。②同步原则，对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。③专设原则，任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往结果或其他研究资料作为本研究之对照。
生物医学中常用的实验设计类型
如果需要在同一实验中同时评价几种不同的效应，实验者应该安排能区别各自效应差别的实验设计方法。生物医学中常用的实验设计有以下几项。完全随机设计完全随机设计是生物医学动物实验中最为常用的一种实验设计方法，它是一种单因素有k个水平（k≥2）组的实验设计。即实验设计可设置一个对照或多个剂量组的实验方案。本设计保证每个实验动物都有相同机会接受任何一种处理，而不受实验人员主观倾向的影响。本设计应用了重复和随机化两个原则，因此能使实验结果受非处理因素的影响基本一致，真实反映出实验的处理效应。随机区组设计随机化完全区组设计，简称随机区组设计，又称配伍组设计，是配对设计的扩展，它将几个条件相同的受试者划分在同一个区组或配伍组，然后再按随机的原则，将同一配伍组的受试者随机分配到各实验组。该设计方法的优点是每个区组内的k个实验单位有较好的同质性，比完全随机设计更容易察觉处理间的差别。这种方法须特别注意的是要求区组内实验单位数与处理数相同，实验结果中若有缺失值，统计分析将损失部分信息。拉丁方设计拉丁方设计从横行和直列两个方向进行双重局部控制，使得横行和直列两向皆成区组，是比随机区组设计多一个区组因素的设计。在拉丁方设计中，每一行或每一列都成为一个完全区组，而每一处理在每一行或每一列都只出现一次，也就是说，在拉丁方设计中，实验处理数=横行区组数=直列区组数=实验处理的重复数。析因设计析因实验设计又称全因子实验设计，属于多因素、多水平单效应的设计。它不仅可以检验每一因素各水平之间的效应差异，而且可以检验各因素之间的交互作用。交互作用是指一个因素不同水平间的效应差受另一因素的影响，包括协同交互作用和拮抗交互作用。析因实验主要用于分析交互作用，当因素及水平数过多时，所需的实验对象数、处理组数和实验次数大幅度增加，故一般采用较简单的析因实验。含有较多因素和水平的实验一般采用正交实验设计[5]。
2生物医学动物实验的描述统计学
生物医学实验资料的类型
生物医学实验对实验对象（动物）进行干预后测定的观测指标通常有以下类型：①连续性数据：测定结果表现为有数字大小和单位的数据，统计上称定量资料，如生理、生化指标，体重值，器官重量等。②分类数据：测定结果表现为按某属性划分的定性类别，统计上称为定性资料，具体又可以分为二值资料、多值名义资料和多值有序资料。如某反应为出现或不出现，死亡或未死亡，有畸形或无畸形；病理损害的严重程度（无、轻度、中度、重度）等。
统计描述指标
描述性统计学（或归纳统计学）是对样本观察/测量数据频率分布的定量研究，描述性统计的目的在于：①对测量值或观察值进行归纳浓缩，用统计量、统计图或统计表的形式表现；②估计总体分布的参数。资料的整理与探索对于某一测量指标，一般应从文献资料中了解其分布类型。如果没有判断概率分布的理论基础，应重复以大样本测定，绘制样本的频数分布图（理论上样本量要大于100），并经统计学检验拟合其分布。数据的描述统计量①连续性数据的频数分布：通过对样本资料编制频数分布表或做茎叶图，以确定资料分布的类型、频数分布的集中趋势和离散趋势、估计总体参数，也便于发现离群值。②中心位置的描述统计量：描述数据分布的集中趋势，常用指标为算术均数、中位数、众数、几何均数等。③离散程度的描述统计量：描述数据分布的离散趋势，常用指标为标准差和方差、极差和四分位数间距、变异系数和离散系数等。④统计学图表：统计图包括连续性数据分布的直方图、茎叶图，表示数据中心位置和离散程度的点杆图（做图时表示均数和标准差）和盒须图（做图时表示中位数、极差、四分位数间距），描述构成比数据资料的百分条图、饼图，描述经时变化趋势的线图，以及预测和检验分布类型的概率-概率图（P-P图）等[6]。统计表具有简单、明了、易于理解、便于比较的优点。编制统计表时原则上应当重点突出、层次分明、避免层次过多或结构混乱。一般的统计表应为三线表，表中只有横线，无竖线和斜线。统计表的标目应层次清楚，不宜过于复杂。
3生物医学动物实验的假设检验
生物医学动物实验中最常见的情况是给予不同受试物后进行组间比较，通过统计学中的假设检验，说明受试物的作用。假设检验时应注意以下问题。
检验方法的选用依据
资料的类型和变量的数目不同类型的资料（定量、定性）的组间比较应采用不同的统计检验方法。单变量、多变量的`统计检验方法也各不相同。实验设计类型应该根据实验设计的具体类型选择对应的统计检验方法，以便得到处理组效应的真实结论。检验方法的前提条件选用假设检验方法前，应了解所分析的数据资料是否满足相应检验方法的前提条件，如t检验和方差分析等参数检验方法要求数据满足正态性和方差齐性，2检验要求样本含量大于40且理论频数大于5。
正态性检验及拟合优度检验
统计学假设检验须判定样本的频数分布是否符合某一理论分布，如符合要求就可按此理论分布来进行统计学处理。对正态分布可采用正态性检验，其他分布可用拟合优度检验。通常可通过查阅文献，了解实验参数符合何种理论分布。
方差齐性检验
连续性数据未达到参数法统计分析前提的第二种原因即为方差不齐。一般而言，数值愈大，其固有的变异性也愈大。例如，若某组动物的平均反应值为100，其数值范围可能为80~120；而另一组动物的平均反应值为300，其数值范围可能会扩大至240~360。解决方差不齐的措施是进行数据转换。若数据的标准差与平均值成正比，在统计分析前宜将数据转换为对数值之后再进行分析，据此，不仅数据的变异度与平均值大小无关，同时还可确保其更符合正态分布。若数据变异度增加幅度与平均值的关系不太明显，采用平方根转换则更易使数据的变异度与平均值大小无关。某些数据经对数或平方根转换后可能仍存在方差不齐，此时宜采用非参数检验。
单侧检验与双侧检验
检验假设选择单侧检验或双侧检验，应事先根据专业知识做出选择。一般而言，若研究目的仅须了解是否存在组间差异、实验者无法预测组间变化的方向以及实验者希望获得正负两方面的结果时，应采用双侧检验。若事先可预测组间差异的变化方向，实验者仅对某一方面的重要性感兴趣，实验者仅希望了解与对照组差异或正或负一个方向，则应采用单侧检验。此外，剂量设计预试验中应采用双侧检验，正式试验在了解相关信息后可采用单侧检验。
多重比较及多重性问题
生物医学实验经常在处理组和对照组之间做多个变量的比较。即使不存在真正的实验效应，也有可能纯粹由于偶然性而有一个或多个变量在5%检验水平出现显著性差别。除了上述均数多重比较导致Ⅰ类错误概率增加的多重性问题之外，其他的多重性问题还包括多次的中期分析、关注多个结局、亚组间的多重比较。处理多重性问题的原则包括：①预先计划进行多重比较；②限制比较的次数；③多重比较时采用更严格的界值标准；④多重比较具有生物学方面的依据。
观察值或实验对象的独立性
许多统计检验方法要求比较的观察值或实验对象相互独立，如二项分布的率检验、t检验和方差分析等。但是，有的生物医学实验中观察单位并不独立。例如，生殖和发育研究中就存在窝效应：由于遗传因素、宫内的发育环境和药物的代谢环境相似，与异窝胎仔相比，同窝胎仔之间对毒性效应的反应概率趋于系统，即同窝内数据为聚集性数据，这就是一种常见的非独立数据。在统计学分析时，忽略数据的窝内相关性具有潜在的风险；因同窝母鼠所产k个胎仔的观察值存在共性，其所提供的信息不及k个独立的来自不同母鼠所产胎仔所提供的信息；窝内相关性愈大，其信息量愈少。聚集性数据的均数标准误小于独立的数据，因此，若基于观察值独立的统计分析方法，就会增加犯Ⅰ类错误的概率，即假阳性的风险增加，降低实验的有效性。
历史对照数据的应用
某些情况下，尤其是在发生率较低的情况下，单项研究可能提示处理可影响肿瘤发生率，但无法得出明确的结论。可能想到的分析办法之一是将处理组的数据与来自其他研究的对照组动物相比较。虽然历史对照数据具有重要意义，但值得强调的是，众多原因可导致不同研究之间的变异度大于研究之内的变异度。动物来源、饲料及饲养条件，研究期限，研究中的动物死亡率、读片的病理学家等均可能影响最终的肿瘤发生率。故此，忽视这些差异，将处理组的肿瘤发生率与合并的对照组发生率相比较，可能得出严重错误的结果，并进而明显夸大统计显著性水平。Tarone[4]曾对历史对照组的比率数据分析进行过综述。
假设检验的局限性
首先，假设检验中的P值并未提供有关处理诱发效应大小的直接信息。某一受试物可诱发一定量的、反应的增加，但增加的幅度是否具有统计显著性则取决于研究的规模和数据的变异性。在规模较小的研究中，有可能错失较大、重要的效应，尤其是在检测终点测量精度不高的情况下。相反，在规模较大的研究中，较小、非重要的效应则具有统计显著性。例如，D药与C药相比，降血压效应相差近30mmHg，但因为例数仅10例，假设检验未发现显著性差异（P=）；相反，B药与A药相比，降血压效应仅相差，但因为例数达500例，假设检验却发现存在显著性差异（P<）。由此可见，统计学显著性与效应大小无直接相关性。因此，愈来愈多的统计学家主张以处理组与对照组差异值的95%置信区间表述处理的效应。据此，若处理反应的增加值为10个单位（95%置信区间3~17单位），则该区间包含真实差异的几率为95%。若置信区间的下限大于零，则双侧检验的P值小于。其次，假设检验无法消除实验设计或实施不当所带来的影响。虽然前述的分层分析等有助于发现真实的差异，但若实验设计存在偏倚，或实验实施过程中存在偏差或失误，假设检验方法一般也于事无补。因此，在生物医学实验过程中应注重对实验设计或实施过程进行严格的质量控制和质量保证措施，强化GLP规范意识。其三，对统计学分析本身的质量控制和质量保证也是确保研究质量的重要环节。所用统计分析软件包应经过充分的认证，以确保分析结果的准确、可靠性。数据的录入、核对和分析结果的报告与归档，均应制订并严格执行相关的标准操作规程。综上所述，在动物实验研究的多个环节，统计学中的相关理论和方法都能够发挥重要作用。统计学不仅可以保证结果的科学性和可靠性，在很多情况下也可以极大地提高研究效率，节约研究成本。在这里还必须强调，除了实验后期的数据分析以外，在实验方案的制定阶段也需要统计学人员的早期介入，这样有助于避免实验设计出现大的偏差和漏洞，有利于研究目标的顺利实现。
药理作用右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药。右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但认为是作用于与苯二氮卓受体偶联的GABA受体复合物引起的。毒理研究遗传毒性右佐匹克隆的小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验结果阳性、CHO细胞染色体畸变试验结果不明确，Ames试验、UDS试验、小鼠微核试验结果均为阴性。右佐匹克隆代谢产物(S)-N-脱甲基-佐匹克隆的CHO细胞、人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames试验、32P-末端标记DNA加合试验、小鼠在体骨髓细胞染色体琦变试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达45、180mg/kg/天，两种性别动物的生育力均降低，雌雄动物在高剂量给药时，雌性动物未发生妊娠，未见影响剂量均为5mg/Kg/天(按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量的16倍)。其他影响包括着床前丢失增加(无影响剂量为25mg/Kg)、动情周期异常(无影响剂量为25mg/Kg)，以及精子数量与活动度降低、形态异常的精子数增加(无影响剂量为5mg/Kg)。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家兔在器官形成期经口给药，在所测试的最高剂量下未见致畸毒性(分别为250与16mg/Kg/天，按mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的800与100倍)。在大鼠中，在出现母体毒性的剂量125、150mg/Kg/天时，可见胎仔重量轻微降低，发育迟缓，但剂量为天(按mg/m2推算相当于人最大推荐剂量的200倍)时未见改变。 在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达180mg/Kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加，幼仔体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强。最低剂量为60mg/Kg/天，按mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的200倍。试验中未见明显的母体毒性，对子代其他行为指标或生殖功能未见影响。致癌性SD大鼠经口给予右佐匹克隆的致癌性试验中未见肿瘤发生率增加，最高剂量为16mg/Kg/天，血浆水平(AUC)估测为人最大推荐剂量下血浆水平的80倍(雌性动物)和20倍(雄性动物)。但在SD大鼠掺食法给予消旋佐匹克隆的致癌性试验中，在剂量为100mg/Kg/天时，右佐匹克隆血浆水平高于上述右佐匹克隆致癌性试验中所达到的血浆水平，可见雌性动物乳腺癌、雄性动物甲状腺泡膜细胞腺瘤与癌发生率增加。此时，右佐匹克隆的血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的150倍(雌性动物)和70倍(雄性动物)。乳腺癌的发生机理尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加，认为是循环中甲状腺激素代谢增加继发TSH水平升高所致，该机制认为与人类无相关性。在B6C3F1小鼠致癌性试验中，掺食法给予消旋佐匹克隆，在最高剂量100mg/Kg/天时，可见雌性动物肺脏肿瘤发生率增加，雄性动物皮肤纤维瘤与肉瘤发生率增加。上述剂量下右佐匹克隆的血浆水平为人最高推荐剂量下水平的8倍(雌性动物)和20倍(雄性动物)。皮肤肿瘤的发生是由于动物攻击行为所致，与人类无相关性。在一项CD-1小鼠的致癌性试验中，经口给予右佐匹克隆达100mg/Kg/天，未见肺脏与皮肤肿瘤发生率增加。该试验中最高剂量下血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的90倍，即达到了上述消旋体试验中暴露量的12倍。在P53转基因小鼠试验中，在经口给药剂量达到300mg/Kg/天时，未见肿瘤发生率增加。
急性毒性研究论文
一、“塑化剂”真的影响我们的健康吗? 用于食品塑料包装材料中的塑化剂与塑料分子的连接非常脆弱，随着使用时间的增加，可以从塑料中转移到所接触的食品，乃至大自然中，造成对环境、生物、食品的污染。尤其是当塑料袋接触到包装食品中所含的热水或热油脂时，增塑剂会大量溶出，且溶出的数量与塑料袋中的增塑剂含量成正比。从而导致了现今环境、饮用水中也存在极其微量的DEHP等邻苯二甲酸酯类物质。 1、长期、大量摄入塑化剂损害男性生殖能力 塑化剂的急性毒性较低，但某些塑化剂，如：DEHP、DINP等的结构类似荷尔蒙，被称为"环境荷尔蒙"。动物试验发现，长期大量摄入DEHP和DINP，会产生内分泌干扰作用，造成生殖和发育障碍，并能诱发动物肝癌。两者也可以与睾丸Leydig细胞、Sertoli细胞、germ细胞作用，干扰雄激素合成，增加男性体内雌激素的含量，从而影响男性精子的质量，主要表现为：降低精液密度、精子活率及活力水平。国际癌症研究所(IARC)根据DEHP为过氧化物酶体增殖剂(PP)，已将其列为人类可疑的促癌剂。美国环保署(EPA)也将DEHP列为B2类致癌物质。因此，欧盟所有成员国禁止在玩具中添加邻苯二甲酸酯类增塑剂。 2、可促进女性第二性征发育塑化剂对女孩的生长发育一样有危害。雌激素可促进女性第二性征的发育，如乳房发育、子宫内膜增厚、月经周期形成等，塑化剂等环境类激素进入女童的体内，相当于过量的雌激素诱导第二性征的提前出现，就是形成性早熟。 3、 可能造成儿童性别错乱专家称，目前医学界证实，DEHP会对儿童的内分泌和生殖系统的发育有潜在的危害，尤其是可能造成儿童性别紊乱，比如性别特征不明显，可能造成儿童性别错乱，男孩的喉结不突出等问题。 4、造成基因毒性伤害人类基因台师大研究团队更发现，塑化剂会造成基因毒性，伤害人类基因，长期食用对心血管疾病危害风险最大，肝脏和泌尿系统也会连带"受伤"，而且受损后，还可能通过基因遗传给下一代。目前虽无法证实塑化剂对人类是否致癌，但对动物明确会产生癌变反应，因此也要当心。 5、影响消化免疫系统 诱发肝癌可能对人体的生殖系统、免疫系统、消化系统带来危害，长期大量摄取还可能会导致肝癌。它还可能造成其他损害，但是目前由于人们日常食用的剂量没有大到造成急性中毒的程度，所以具体危害可能并不明显。 二、塑化剂对健康的影响取决于它的“摄入量”。 通常情况下，由于进入体内的DEHP和DINP等邻苯二甲酸酯类物质可以随尿液或粪便排出体外，因此，其对健康的影响取决于它的摄入量。世贸卫生组织、美国食品与药品监管局与欧盟分别认为，每人每天摄入、和及以下的DEHP是安全的。我国对于食品容器及包装材料用添加剂中的DEHP也严格规定：其从食品包装材料迁移到食品的迁移量为，DINP为9mg/kg，与世界发达国家的规定一致。 摄入塑化剂72小时可排出85% 按照现代社会的生活方式，完全躲开邻苯二甲酸酯类物质几乎是不可能的，但也没必要过度紧张，因为正常生活中接触到的增塑剂对人体产生危害的风险可以忽略。广州一位医学专家也认为，塑化剂在塑料容器中的浓度较低，吸收状况还根据人体的差异决定，吸入量少对人体的影响也微小。 实验结果显示，进入体内的DEHP和DINP等邻苯二甲酸酯类物质可以被人体排出，目前没有证据表明DEHP和DINP具有蓄积性。动物试验发现，绝大部分DEHP在24-48小时内会随尿液或粪便排出体外。48小时内停止摄入含有DEHP之产品，体内DEHP浓度便会快速下降。动物试验还发现，DINP在体内亦会被迅速代谢，72小时内有85%由粪便中排出，其余部分则由尿液排出。
1 溴系阻燃剂的毒理学研究进展2 爬行动物应用于毒理学研究的现状3 环境内分泌干扰物对鱼类性别分化的影响4 污染场地中有机氯农药对土壤原生动物群的影响5 铀胁迫对两种蓝藻生长及抗氧化酶活性的影响6 人血淋巴细胞检测浊漳河地表水的遗传毒性7 水体Hg2+对中华绒螯蟹肝胰腺和血淋巴酶活性的影响8 西维因对雄性罗非鱼(GIFT Oreochromis niloticus)内分泌干扰效应的研究9 镉对血管内皮细胞损伤及其致动脉硬化的毒理学机制10 丁烯氟虫腈对家蚕(Bombyx mori)的急性毒性与风险评价11 山西工矿区土壤二氧化硫与多环芳烃复合污染对小麦种子萌发和幼苗生长的影响12 基质诱导硝化测定的土壤中锌的毒性阈值、主控因子及预测模型研究13 镉对不同生态型水稻的毒性及其在水稻体内迁移转运14 氯化镉和敌敌畏突发胁迫下斑马鱼的行为差异15 毒死蜱对雄性小鼠生殖毒性的影响
塑化剂学名是邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯，又称邻苯二甲酸二辛酯、酞酸二辛酯，化学式为C6H4(CO2C8H17)2，为邻苯二甲酸与2-乙基己醇生成的酯类化合物。以目前媒体公布的资料中，DEHP浓度最大的“动力运动饮品柠檬味”为例，与怀疑DEHP致癌、致畸的论文中的剂量做个对比。该饮料检测出的DEHP浓度是，就是毫克/千克。而研究孕期母鼠摄入DEHP后生产出的小鼠的生殖发育毒性的文章中，母鼠吃的饲料中DEHP的剂量是125-1000毫克/千克，尽管仔鼠产生了明显的精子数降低活性下降的效果，但这个摄入剂量远高于台湾民众的摄入剂量，并且，小鼠是以添加了DEHP的饲料为唯一食物的，而人并非如此。同样，在对心血管系统的研究结果中，通过饮用水给小鼠投加DEHP时，心脏、肝脏、肾脏的脏器系数出现变化的小鼠喝的饮用水中DEHP的浓度是500-2000毫克/千克。出现对小鼠染色体伤害的剂量则是1000-2000毫克/千克[3]，而且，这种对染色体的伤害未必会最终发展成肿瘤。再考虑到啮齿动物与人类代谢DEHP的路径略有差异，成年人比小老鼠更容易将通过食物摄入的DEHP排出体外，那么每天喝一瓶这样的饮料，在短时间之内是不会出现上面论文中提到的那些毒性效果的。最后，根据我国台湾省《食品器具容器包装卫生标准》塑胶类中规定，DEHP溶出限量标准为以下，而食品中则不得添加。按照惯例，目前各国可容忍的60公斤成人每日摄取量范围为毫克，这样的含量标准内，人体会将其以尿液、粪便形式代谢出体外。结论：塑化剂在食品运用中并非全部都有害，关键是在于量的使用，如果使用的量能够得到掌控，使用的方式能够得到正确的运用，就算毒物也会变成有用的东西。
LD50是经统计学计算得到的毒性参数，并可报告其95％可信限。LD50(LC50)值是一个统计量，较少受实验动物个体易感性差异的影响，较为准确，因此是最重要的急性毒性参数，也用来进行急性毒性分级。 经典的急性毒性试验和LD50的缺点：①消耗的动物量大②获得的信息有限③测得的LD50值实际上仅是近似值
巴豆的毒性研究论文
药物中毒、伤害口腔黏膜、刺激肠胃、导致过敏等都是我知道的巴豆副作用，它虽然是一种能抗感染和润肠通便的中药材，但不能盲目服用，如果服用方法不对或者用量不正确就会让服用者出现不良反应，还会有明显的副作用出现，会影响它的药效也会影响人体健康。
导致药物中毒
巴豆是一种药用功效极为出色的中药材，但它含有一些毒性成分，人们在平时盲目服用巴豆时会吸收过多的毒性成分，容易出现药物中毒，会让服用者出现腹痛和腹泻以及恶心呕吐等多种不适症状，严重时还会出现抽搐和呼吸困难，如果不及时处理会有严重后果出现。
巴豆会损伤口腔黏膜
损伤人类口腔黏膜也是巴豆常见的副作用之一，因为巴豆是一种味道辛辣刺激性很强的中药材，人们在服用巴豆时会对人们口腔黏膜造成严重刺激，容易造成粘膜损伤，会引发疼痛肿胀等多种不适症状，有时它会影响人类的咽喉健康，会让人们的咽喉出现肿胀和疼痛，那时人们的吞咽功能也会受到影响。
巴豆会刺激肠胃
巴豆是一种辛辣刺激的，中药材，不但会刺激人类的口腔黏膜，它对人类肠胃也有特别强的刺激作用，容易让胃肠粘膜受损，胃肠消化功能下降，如果不多加注意会出现胃肠功能紊乱或者胃痛、腹痛等多种不适症状，有些人服用巴豆以后还会出现严重的腹泻，如果不及时处理会让身体出现脱水。
巴豆会导致过敏
巴豆中含有一些天然的油脂，这些油脂是一种易过敏成分，人体在吸收这种物质后容易出现过敏反应，特别是那些本身属于过敏体质的人在服用巴豆后，会有多种过敏反应出现，这时要停止服用巴豆还要及时进行抗过敏处理。另外巴豆中的油脂在与人类皮肤接触以后还会造成接触性皮炎，会危害人们的皮肤健康，这也是人们使用巴豆时需要注意的副作用。
巴豆虽然药用功效出色，但副作用也有很多，需要用药时必须在医生指导下进行，而且不能过量长期服用，不然会危害身体健康，影响身体多器官功能。
一、典籍摘要
1.《神农本草经》 :“味辛，温。主伤寒，温疟，寒热，破症瘕，结聚坚积，留饮痰癖，大腹水胀，荡练五藏六府，开通闭塞，利水谷道，去恶肉，除鬼毒蛊疰邪物，杀虫鱼。”
2.《本草通玄》 :“巴豆禀阳刚雄猛之性,有斩关夺门之功,气血未衰,积邪坚固者,诚有神功,老羸衰弱之人,轻妄投之,祸不旋踵。巴豆、大黄,同为攻下之剂,但大黄性冷,腑病多热者宜之;巴豆性热,脏病多寒者宜之。故仲景治伤寒传里恶热者,多用大黄,东垣治五积属脏者,多用巴豆。”
3.《珍珠囊》: “导气消积,去脏胎停寒,治生冷硬物所伤。”
4.《汤液本草》: “巴豆,若急治为水谷道路剂,去皮心膜油.生用;若缓治为削坚磨积之剂,炒去烟,令紫黑,可以通肠,可以止泄,世所不知也”。
5.《本草图解》 :“巴豆大黄同为攻下之剂,但大黄性冷,府病多热者宜之,故仲景治伤寒传胃恶热者多用大黄;东垣治五积属脏寒者多用巴豆。 ”
6.《本草经集注》 陶弘景：味辛，温，生温熟寒，有大毒。主治伤寒，温疟，寒热，破症瘕，结坚积聚，留饮痰癖。大腹水胀，荡练五脏六腑，开通闭寒，利水谷道，去恶肉，除鬼蛊毒疰邪物，杀虫鱼。治女子月闭，烂胎，金创，脓血，不利丈夫阴，杀斑蝥毒。可练饵之，益血脉，令人色好，变化与鬼神通。”
7.《雷公炮制药性解》 李中梓：“味辛，性生温熟寒，有大毒，入脾、胃、大肠三经。主消坚积，荡脏腑之沉寒，通闭塞，利水谷之道路，排脓消肿，破血通经，杀鬼毒蛊疰及腹脏诸蛊。去皮心膜油，水煮五度用。巴豆专主宣通，则脾胃大肠宜其入已。炒令紫黑，可以通肠，亦可止泻。盖通因通用之意也。仲景、东垣及诸名家，每每用之，今世俗畏其辛热之毒，荡涤之患，辄云劫剂，皆废不用。不知巴豆为斩关夺门之将，其性猛烈，投之不当，为害非轻，用之得宜，奏功甚捷。
8.《饮片新参》 王一仁：“巴豆性味辛辣热烈，微苦。攻逐寒结，在上即吐，在下即泻。”
9.《药性切用》 ：“辛热，大毒，下脏腑沉寒，通经络堕胎，最为斩关夺门之将。”
10.《本草纲目》 ：“巴豆气热味辛，生猛熟缓，能吐能下，能止能行，是可升可降药也。治泻痢惊痫，心腹痛疝气，耳聋，喉痹牙痛，通利关窍（时珍）。
11.《本草便读》 ：“荡涤阴凝之物．锐利难当．攻消坚积之邪．直前无阻．沉寒痼冷．赖辛热以宣通．化腐伤肌．仗膏丹而施用．脾胃大肠皆可入．刚雄有毒勿轻尝．”
12.《本草崇原》 ：“气味辛温，有毒。主治伤寒温疟寒热，破症瘕结聚，坚积留饮，痰 ，大腹，荡练五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶肉，除鬼毒蛊疰邪物，杀虫鱼。”
13.《本草从新》 ：“”通、大燥大泻。辛而大热大毒．开窍宣滞．去脏腑沉寒．最为斩关夺门之将．（大黄巴豆、同为峻下之剂、但大黄性寒、腑病多热者宜之、巴豆性热、腑病多寒者宜之、故仲景治伤寒传里多热者、多用大黄、东垣治五积属脏者、多用巴豆．）破痰癖血瘕．气痞食积．生冷硬物所伤．
14.《得配本草》 ：“辛，热，有毒。刚猛之性，走气溃坚。荡涤肠胃之积滞，驱除脏腑之阴霾，片刻间靡不奏效。得杏仁，治积滞泄痢。得硼砂、杏仁、牙皂，水丸服，治痰哮。”
15.《新修本草》 ：“味辛，温、生温、熟寒，有大毒。主伤寒，温疟，寒热，破症瘕，结坚积聚，留饮痰 ，大腹水胀，荡练五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶肉，除鬼蛊毒疰、邪物，杀虫鱼。疗女子月闭，烂胎，金创，脓血，不利丈夫阴，杀斑蝥毒。”
16.《千金翼方》 ：“味辛，温，生温；熟寒，有大毒。主伤寒温疟寒热，破症瘕结聚，坚积，留饮痰癖，大腹水胀，荡涤五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶肉，除鬼毒蛊疰邪物，杀虫鱼。疗女子月闭烂胎，金疮脓血。不利丈夫阴。杀斑蝥毒。可炼饵之，益血脉，令人色好，变化，与鬼神通。”
17.《长沙药解》 黄元御：“味辛、苦，大热，入足阳明胃、足太阴脾、足少阴肾经。驱寒邪而止痛，开冷滞而破结。”
二、现代研究
1.成分： 主含脂肪油、巴豆苷,尚含巴豆毒素、巴豆异鸟嘌呤、β-谷甾醇及酶等。《中国药典》规定:含脂肪油,含巴豆苷不得少于。
2.作用： 本品有泻下、促进平滑肌运动、抗肿瘤、抗菌、抗炎等作用。
3.药理: 巴豆油对口腔、胃肠等粘膜及皮肤均有强烈刺激作用,产生严重口腔刺激症状及胃肠炎,呕吐,在1/2~3小时内多次大量水泻,伴有剧烈腹痛和里急后重。对皮肤可引起发红、起疱并可坏死。其毒性较大,报导有服用20滴巴豆油而致死者。巴豆含有致癌物质。
腊梅果，即植物腊梅（蜡梅）的果实。药用名为：土巴豆，有毒，可以做泻药,不可误食。巴豆全株有毒，种子毒性最大，要是误摘、误食了，可是有生命危险！
巴豆对皮肤粘膜及消化道有强烈的刺激作用，而且用量过大的话会发生严重的口腔炎，咽喉炎，剧烈腹泻，血压下降、休克甚至死亡，而且巴豆有剧毒。
小茴香的毒性研究论文
简介：大、小茴香都是常用的调料，是烧鱼炖肉、制作卤制食品时的必用之品。因它们能除肉中臭气，使之重新添香，故曰“茴香”。大茴香即大料，学名叫“八角茴香”。小茴香的种实是调味品，而它的茎叶部分也具有香气，常被用来作包子、饺子等食品的馅料。它们所含的主要成分都是茴香油，能刺激胃肠神经血管，促进消化液分泌，增加胃肠蠕动，排除积存的气体，所以有健胃、行气的功效；有时胃肠蠕动在兴奋后又会降低，因而有助于缓解痉挛、减轻疼痛。中国《药典》载有茴香制剂是常用的健胃、散寒、行气、止痛药。茴香烯能促进骨髓细胞成熟和释放入外周血液，有明显的升高白细胞的作用，主要是升高中性粒细胞，可用于白细胞减少症。无毒
1、促进消化 茴香中含有的茴香油，可以刺激人的肠胃，能加快消化液分泌，也能促进肠胃蠕动，可以让肠胃的消化能力明显提高。
2、缓解痛经 茴香能理气活血，也能止痛，平时女性出现经期腹痛时，多吃些茴香还能让疼痛症状减轻，另外茴香中含有的茴香油还是一种天然抗菌成分，它能消灭人体内多种致病菌，对人类的胃炎与肠炎也有明显的预防作用。
3、健胃散寒 茴香有香油成分，可刺激胃肠神经血管，能增加胃肠蠕动，健胃消食；还能行气驱寒，有助于缓解痉挛、减轻疼痛。
4、减肥 茴香含有丰富的维生素、胡萝卜素、纤维素等，热量较低，适宜减肥期间食用。
有关三胎生育率的研究论文
法律分析：的居民对三孩政策非常了解，的居民对三孩政策有所耳闻，且大部分居民并无再生育一个孩子的打算，仅有的居民对再育一个孩子意愿强烈。汇总居民生育三孩的考虑因素后，身体条件、经济条件、家庭因素、社会因素都是居民顾虑的范围。其中，经济条件因素方面，居民主要对教育成本、购房成本、育儿成本均有较多考虑；家庭因素方面，的居民考虑育儿时间精力，的居民考虑家庭关系，的居民考虑现有子女意愿，的居民考虑长辈意愿；社会因素方面，的居民认为不婚晚婚的流行会影响三孩政策，的居民认为女性职场歧视会影响三孩政策。关于三孩政策的积极影响，的居民认为有利于优化人口结构，的居民认为该政策有利于增加劳动力；关于三孩政策的消极影响，的居民认为该政策将导致社会资源分配更加拥挤，的居民认为该政策有可能会加剧就业压力。此外，在三孩政策配套措施方面，的居民支持推进教育公平、加强优质教育的资源供给，的居民提倡发展普惠托育服务体系。
法律依据：《中华人民共和国人口与计划生育法》 第十八条 国家提倡一对夫妻生育两个子女。符合法律、法规规定条件的，可以要求安排再生育子女。具体办法由省、自治区、直辖市人民代表大会或者其常务委员会规定。少数民族也要实行计划生育，具体办法由省、自治区、直辖市人民代表大会或者其常务委员会规定。夫妻双方户籍所在地的省、自治区、直辖市之间关于再生育子女的规定不一致的，按照有利于当事人的原则适用。
《中共中央、国务院关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》 实施一对夫妻可以生育三个子女政策，并取消社会抚养费等制约措施、清理和废止相关处罚规定，配套实施积极生育支持措施。
依据我的数据，依法生育三孩能免费就读高中的政策对很多人来说确实不是个很吸引人的政策。但对于我来说，我并没有个人经验或情绪可以分享。我认为，人们不想生三胎可能是因为多种原因。首先，随着社会的发展和生活水平的提高，人们越来越注重个人的生活质量和自由，而生育三个孩子可能会影响到这些方面。其次，现代社会的竞争压力越来越大，许多家庭认为只生一个或两个孩子就足够了，以便更好地关注和培养每个孩子的个性和潜力。最后，女性在职场中的地位和参与度越来越高，生育三个孩子可能会对她们的职业发展产生不利影响。当然，在某些社会和文化背景下，生育三个或更多孩子可能被视为一种传统或文化价值观。然而，这种现象在现代社会中已经越来越不常见。生育是社会发展的基础，家庭生育政策也是国家优生优育的重要措施。为了鼓励人们生育，可以从以下方面入手：1.加强宣传教育，倡导生育观念；2.提供各种生育保障政策，如产假、陪产假、生育津贴等；3.建立完善的公共服务体系，包括育儿、教育、医疗等方面的服务；4.营造适宜的家庭环境，建设生育友好型社会；5.完善相关法律法规，从法制层面保障生育权利和利益。这些措施可以全面、多角度地鼓励人们生育，提高生育率，为国家人口发展做出积极贡献。