靶向给药系统的研究进展论文

靶向给药系统的研究进展论文

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.

药物释放系统的发展方向与趋势 20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drug delivery System DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，第6届药剂学国际会议论文所占比重基本反映了当前国际上药剂学研究的重点，主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。 1 口服缓释控释给药系统（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。 口服缓释、控释给药的特点 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛 （1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。 一天一次的给药系统:每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。 流体缓释及控释制剂:一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。 复方缓释及控释制剂 复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。 缓控释制剂技术 缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。 定速释放技术 是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。 定位释放技术 :位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。 定时释放技术:定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS，超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。 2 靶向给药系统 （Targeted delivery drugs system TDDS) 概况 由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物一抗体共轭，载体－抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题，稳定性差的问题，临床给药的制剂学问题，体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。 靶向制剂技术 靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。 制剂的靶向性 靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体－空间稳定脂质体（S－liposome）又称长循环脂质体。 被动靶向制剂: 被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。 主动靶向制剂: 利用抗原－抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。 靶向作用的前体给药:药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。 肠道靶向制剂: 口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。 粘膜给药的种类: 粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽，蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。 吸收促进剂的应用: 对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。 常用的粘膜给药 口腔粘膜给药，可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。 鼻腔粘膜给药: 药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。 鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂、一些新型给系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。 鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。 眼粘膜给药: 药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点，简单、经济、有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，刺激性问题，药物剂量损失，药物在眼部的停留时间问题。眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼粘膜给药，给这类药物的方便有效地进入体内带来了新希望.眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收。如眼用膜剂，以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。 四种制剂技术和特点比较 给药系统 药代动力学特点常用技术 备 注 控缓释给药 服用方便，释药平稳，峰谷小，副作用小 定速：膜控释，骨架控释第二代制剂 控缓：控制计量给药速度并保持药效 缓释：延缓药物的过程而延长药效 靶向给药：将药物输送到机体的特定部位或器官 透皮给药：经皮肤给药发挥全身治疗作用的控释膜剂 粘膜给药：通过粘膜上皮细胞给药 控缓：零级定量释药 缓释：一级定比释药 定位释放，生物利用度高，毒副作用小，类型多 避免首过效应和胃肠降解，生物利用度高，使用方便 透皮给药特点：剂量小、生物利用度高，起效快 离子交换树脂，包衣技术，渗透泵 定位：结肠靶向给药技术 定时：脉冲释放 静脉乳剂技术，脂质体技术，磁性微球，单克隆抗体，毫微囊技术，药物前体化 膜渗透控释，骨架控释技术，微小贮库技术，粘合剂分散型技术，促渗技术，吸收促进剂 化学：药物前体化 物理：离子电渗，电穿孔，超声促渗，激光导入口腔给药，鼻腔给药，直肠给药发展日趋成熟 第四代制剂研究开发阶段 新兴制剂技术研究重点 5 新型给药系统: 蛋白质－多肽类药物（如胰岛素、促红素等）是无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液）。以锌为基质的胰岛素颊含服片，分子量在45KD以内的多肽药物均适合开发成为颊含服片剂。 可在胃肠道内释放的智能化制剂: 这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。采用藻酸代树脂加成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。 超微颗粒气雾剂: 纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。 脑给药系统中的一些新方法: 血药屏障（brain blood ）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此研究了许多脑给药系统的技术。 通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。 脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。 药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400，为亲脂性，对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体使之透过血脑屏障。 免疫隔离释药系统: 用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。 缓释、控释药用高分子材料的研究和应用 1 概述 在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。 与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善患者的顺应性；②减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。 2 缓控释制剂的分类: 缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类： 贮库型（膜控制型）:控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯－醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。 微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。 致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。 骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。 不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。 亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。 蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1mm以下,更普遍的仅μm或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。 3新型缓控释制剂 近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。 3. 以下简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种"定时爆破"系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。

蛋白靶向降解药物研究进展论文

基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。下面是由我整理的基因工程学术论文，谢谢你的阅读。 基因工程学术论文篇一 摘 要：基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。基因工程是一项很精密的尖端生物技术。可以把某一生物的基因转殖送入另一种细胞中，甚至可把细菌、动植物的基因互换。当某一基因进入另一种细胞，就会改变这个细胞的某种功能。这项工程创造出原本自然界不存在的重组基因。它不仅为医药界带来新希望，在农业上提高产量改良作物，并且对环境污染、能源危机提供解决之道，甚至可用在犯罪案件的侦查。基因工程的发展现状和前景是怎么样呢，而又有哪些利弊? 关键词：基因工程;发展现状;发展前景;基因工程利弊 一、基因工程 (一)基因工程的概念及发展 1.概念 基因工程又称基因拼接技术和DNA重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。 2.发展 生物学家于20 世纪50 年代发现了DNA 的双螺旋结构，从微观层面更进一步认识了人类及其他生物遗传的物质载体，这是人类在生物研究方面的一次重大突破。60 年代以后，科学家开始破译生物遗传基因的遗传密码，简单地说，就是将控制生物遗传特征的每一种基因的核苷酸排列顺序弄清楚。在搞清楚某些单个基因的核苷酸排列顺序基础上，进而进行有计划、大规模地对人类、水稻等重要生物体的全部基因图谱进行测序和诠释。 (二)基因工程的发展现状及前景 1.发展现状 (1)基因工程应用于农业方面。运用基因工程方法，把负责特定的基因转入农作物中去，构建转基因植物，有抗病虫害，抗逆，保鲜，高产，高质的优点。 下面列举几个代表性方法。 ①增加农作物产品营养价值如：增加种子、块茎蛋白质含量，改变植物蛋白必需氨基酸比例等。 ②提高农作物抗逆性能如：抗病虫害、抗旱、抗涝、抗除草剂等性能。 ③生物固氮的基因工程。若能把禾谷等非豆科植物转变为能同根瘤菌共生，或具固氮能力，将代替无数个氮肥厂。④增加植物次生代谢产物产率。植物次生代谢产物构成全世界药物原料的 25% ，如治疗疟疾的奎宁、治疗白血病的长春新碱、治疗高血压的东莨菪碱、作为麻醉剂的吗啡等。 ⑤运用转基因动物技术，可培育畜牧业新品种。 二、基因工程应用于医药方面 目前，以基因工程药物为主导的基因工程应用产业已成为全球发展最快产业之一，前景广阔。基因工程药物主要包括细胞因子、抗体、疫苗、激素和寡核甘酸药物等。对预防人类肿瘤、心血管疾病、遗传病、糖尿病、包括艾滋病在内的各种传染病、类风湿疾病等有重要作用。我们最为熟悉的干扰素(IFN)就是一类利用基因工程技术研制成的多功能细胞因子，在临床上已用于治疗白血病、乙肝、丙肝、多发性硬化症和类风湿关节炎等多种疾病。 并且应用基因工程研制的艾滋病疫苗已完成中试，并进入临床验证阶段;专门用于治疗肿瘤的“肿瘤基因导弹”也将在不久完成研制，它可有目的地寻找并杀死肿瘤，将使癌症的治愈成为可能。 三、基因工程应用于环保方面 工业发展以及其它人为因素造成的环境污染已远远超出了自然界微生物的净化能力，基因工程技术可提高微生物净化环境的能力。美国利用DNA 重组技术把降解芳烃、萜烃、多环芳烃、脂肪烃的4 种菌体基因链接，转移到某一菌体中构建出可同时降解4 种有机物的“超级细菌”，用之清除石油污染，在数小时内可将水上浮油中的2/3 烃类降解完，而天然菌株需 1 年之久。90 年代后期问世的DNA 改组技术可以创新基因，并赋予表达产物以新的功能，创造出全新的微生物，如可将降解某一污染物的不同细菌的基因通过PCR 技术全部克隆出来，再利用基因重组技术在体外加工重组，最后导入合适的载体，就有可能产生一种或几种具有非凡降解能力的超级菌株，从而大大地提高降解效率。 (一)发展前景 基因工程应用重组DNA 技术培育具有改良性状的粮食作物的工作已初见成效。重组DNA 技术的一个显著特点是，它注往可以使一个生物获得与之固有性状完全无关的新功能，从而引起生物技术学发生革命性的变革，使人们可以在大量扩增的细胞中生产哺乳动物的蛋白质，其意义无疑是相当重大的。将控制这些药物合成的目的基因克隆出来，转移到大肠杆菌或其它生物体内进行有效的表达，于是就可以方便地提取到大量的有用药物。目前在这个领域中已经取得了许多成功的事例，其中最突出的要数重组胰岛素的生产。 重组DNA 技术还有力地促进了医学科学研究的发展。它的影响所及有疾病的临床诊断、遗传病的基因治疗、新型疫苗的研制以及癌症和艾滋病的研究等诸多科学，并且均已取得了相当的成就。 (二)基因工程的利与弊 1.基因工程的利 遗传疾病乃是由于父或母带有错误的基因。基因筛检法可以快速诊断基因密码的错误;基因治疗法则是用基因工程技术来治疗这类疾病。产前基因筛检可以诊断胎儿是否带有遗传疾病，这种筛检法甚至可以诊断试管内受精的胚胎，早至只有两天大，尚在八个细胞阶段的试管胚胎。做法是将其中之一个细胞取出，抽取DNA，侦测其基因是否正常，再决定是否把此胚胎植入母亲的子宫发育。胎儿性别同时也可测知。 基因筛检并不改变人的遗传组成，但基因治疗则会。目前全世界正重视发展永续性农业，希望农业除了具有经济效益，还要生生不息，不破坏生态环境。基因工程正可帮忙解决这类问题。基因工程可以改良农粮作物的营养成分或增强抗病抗虫特性。可以增加畜禽类的生长速率、牛羊的泌乳量、改良肉质及脂肪含量等。 2.基因工程的弊 广泛的基因筛检将会引起一连串的社会问题。虽然基因筛检可帮助医生更早期更有效地治疗病人，但可能妨碍他的未来生活就业。基因工程会产生“杀虫剂”的作物，也可能对大环境有害，它们或许会杀死不可预期的益虫，影响昆虫生态的平衡。转基因食品不同于相同生物来源之传统食品，遗传性状的改变，将可能影响细胞内之蛋白质组成，进而造成成份浓度变化或新的代谢物生成，其结果可能导致有毒物质产生或引起人的过敏症状，甚至有人怀疑基因会在人体内发生转移，造成难以想象的后果。转基因食品潜在危害包括：食物内所产生的新毒素和过敏原;不自然食物所引起其它损害健康的影响;应用在农作物上的化学药品增加水和食物的污染;抗除草剂的杂草会产生;疾病的散播跨越物种障碍;农作物的生物多样化的损失;生态平衡的干扰。 四、结束语 随着社会科技的进步，基因工程的发展将成为必然。尽管它会给我们带来一些危害但是仍然为我们带来了很多好处。不仅为我们提供了新的能源而且促进了各国的经济的发展，所以在我们发展基因工程的同时应该尽力避免一些危害，而让有利的方面尽可能应用。 参考文献： [1]陈宏.2004.基因工程原理与应用.北京：中国农业 出版社 [2]胡银岗.2006.植物基因工程.杨凌.西北农林科技大学出版社 [3]刘祥林.聂刘旺.2005.基因工程.北京：科学出版社 [4]陆德如.陈永青.2002.基因工程.北京：化学工业出版社 [5]王关林.方宏筠.2002.植物基因工程.北京：科学出版社 基因工程学术论文篇二 基因工程蛋白药物发展概况 【摘要】近些年，随着生物技术的发展，基因工程制药产业突飞猛进，本文就一些相关的重要蛋白药物的市场概况和研究进展作一概述。 【关键词】基因工程 蛋白药物 发展概况 中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-255-03 基因工程制药是随着生物技术革命而发展起来的。1980 年，美国通过Bayh-Dole 法案，授予科学家 Herbert Boyer 和 Stanley Cohen 基因克隆专利，这是现代生物制药产业发展的里程碑。1982 年，第一个生物医药产品在美国上市销售，标志着生物制药业从此走入市场[1]。 生物制药业有不同于传统制药业的特点：首先，生物制药具有“靶向治疗”作用;其次，生物制药有利于突破传统医药的专利保护到期等困境;再次，生物制药具有高技术、高投入、高风险、高收益特性;此外，生物制药具有较长的产业链[1]。生物制药业这一系列的特点决定了其在21世纪国民经济中的重要地位，历版中国药典收录的生物药物品种也是逐渐增多[2](图一)。 当前生物制药业的发展趋势在于不断地改进、完善和创新生物技术，在基因工程药物研发投入逐年增加的基础上，我国生物制药的产值及利润增长迅猛， 2006-2008年三年就实现了利润翻番[2](表一)。随着研究的深入，当前生物药的热点逐渐聚焦到通过新技术大量生产一些对医疗有重要意义且成分确定的蛋白上。研究表明，在我国的基因工程药物中，蛋白质类药物超过50%[3]。而这些源自基因工程菌表达的蛋白，如疫苗、激素、诊断工具、细胞因子等在生物医学领域的应用主要包括4个方面：即疾病或感染的预防;临床疾病的治疗;抗体存在的诊断和新疗法的发现。利用基因工程技术(重组DNA技术)生产蛋白主要有三方面的理由：1.需求性，天然蛋白的供应受限制，随需求的不断增加，数量上难以满足，使它得不到广泛应用;2.安全性，一些天然蛋白质的原料可能受到致病性病毒的污染，且难以消除或钝化;3.特异性，来自天然原料的蛋白往往残留污染，会引起诊断试验所不应有的背景[4]。 以下将介绍一些基因工程产物的市场概况和研究发展。 1 促红细胞生成素 是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO(rhEPO)，1989年安进(Amgen)公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等[5,6]。 2001年，EPO的全球销售额达亿美元，2002年达亿美元，2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。用过EPO的大多数病人感觉良好，在治疗期间无明显毒副作用或功能失调。重组体CHO细胞可以放大到生产规模以满足对EPO的需求。 2 胰岛素 自1921 年胰岛素被Banting 等人成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，胰岛素在全球范围内就大约延长了5100万名I型糖尿病病人的寿命。20世纪80年代初，人胰岛素又成为了商业现实;80 年代末利用基因重组技术成功生物合成人胰岛素，大肠杆菌和酵母都被用作胰岛素表达的寄主细胞[7]。 国内外可工业化生产人胰岛素的企业只有美国的礼来公司、丹麦的诺和诺德公司、法国的安万特公司和中国北京甘李生物技术有限公司等，胰岛素类似物也仅在上述4个国家生产，且每个公司只能生产艮效或速效类似物巾的个品种，主要原因是要达到生物合成人胰岛素产业化的技术难度特别大，若无高精尖的高密度发酵技术、纯化技术和工业化生产经验是无法实现的[8]。 3 疫苗 在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产所示的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一。 疫苗可分为传统疫苗(t raditional vaccine) 和新型疫苗(new generation vaccine)或高技术疫苗( high2tech vaccine)两类,传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗,新型疫苗主要是基因工程疫苗。疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病) 以及防、治兼具[2]。 随着科技的发展，对付艾滋病、癌症、肝炎等多种严重威胁人类生命安全的疫苗开发取得巨大进展，这其中也孕育着巨大的商业机会[9]， 2007年全球疫苗销售额就已达到163亿美元，据美林证券公布的一份研究报告显示，全球疫苗市场正以超过13%的符合增长率增长。而我国是疫苗的新兴市场，国内疫苗市场发展潜力巨大，年增长率超过15%。 在以细胞培养为基础的疫苗、抗体药物生产中，Vero细胞、BHK21细胞、CHO细胞和Marc145细胞是最常用的细胞，这些细胞的反应器大规模培养技术支撑着行业的技术水平[4]。建立细胞培养和蛋白表达技术平台，进一步完善生物反应器背景下的疫苗生产支撑技术是当前国际疫苗产业研究的重点。 4 抗体 从功能上划分，抗体可分为治疗性抗体和诊断性抗体;从结构特点上划分，抗体可分为单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可有效地治疗各种疾病，比如自身免疫性疾病、心血管病、传染病、癌症和炎症等[10,11]。抗体药物的一大特点在于其较低甚至几乎可以忽略的毒性。另外一个优势是，抗体本身也许既可被当作一种治疗武器，也可被用作传递药物的一种工具。除了全人源化抗体以外，与小分子药物、毒素或放射性有效载荷有关的结合性抗体也已经在理论上显示出了强大的潜力，尤其是在癌症治疗方面[12]。 治疗性抗体是世界销售额最高的一类生物技术药物,2008 年治疗性抗体销售额超过了300 亿美元,占了整个生物制药市场40%。在美国批准的99 种生物技术药物中,抗体类药物就占了30 种;在633 种处于临床研究的生物技术药物中, 有192 种为抗体药物,而在抗癌及自身免疫性疾病的治疗研究中,治疗性抗体占了一半[2]。截止2007年，美国FDA批准上市的抗体药物见表二[13]。 参考文献 [1] 章江益, 孙瑜, 王康力. 美国生物制药产业发展及启示[J]. 江苏科技信息. 2011, 1(5): 11-14. [2] 王友同, 吴梧桐, 吴文俊. 我国生物制药产业的过去、现在和将来. 药物生物技术[J]. 2010, 17(1): 1-14. [3] 吴梧桐, 王友同, 吴文俊. 21世纪生物工程药物的发展与展望[J]. 药物生物技术. 2000, 7(2): 65-70. [4] 储炬, 李友荣. 现代工业发酵调控学(第二版)[M]. 化学工业出版社. [5] Koury MJ, Bondurant MC. Maintenance by erythropoietin of viability and maturation of murine erythroid precursor cell[J]. Cell Physiol, 1988, 137(1):65. [6] Cuzzole M, Mercurial F, Brugnara C. Use of recombinant human Erthro-poietin outside the setting of uremia[J]. Blood, 1997, 89(12): 4248-4267. [7] 李萍, 刘国良. 最新胰岛素制剂的研究进展概述[J]. 中国实用内科杂志. 2003, 23(1): 19-20. [8] 张石革, 梁建华. 胰岛素及胰岛素类似物的进展与应用[J]. 药学专论. 2005, 14(11): 21-23. [9] 徐卫良. 生物制品供应链优化与供货提前期缩短问题研究――基于葛兰素史克(中国)疫苗部的实例分析(硕士学位论文). 上海交通大学, 2005. [10] Presta LG. Molecular engineering and design of therapentic antilodies[J]. Curr Opin Immunol, 2008, 20(4): 460. [11] Liu XY, Pop LM, Vitetta ES. Engineering therapeutic monoclonal antibodies[J]. Immunol Rev, 2008, 222: 9. [12] 陈志南. 基于抗体的中国生物制药产业化前景. 中国医药生物技术[J]. 2007, 1(1): 2. [13] 于建荣, 陈大明, 江洪波. 抗体药物研发现状与发展态势[J]. 生物产业技术. 2009, 1(3): 49.看了"基因工程学术论文"的人还看: 1. 高中生物选修三基因工程知识点总结 2. 高二生物基因工程知识点梳理 3. 浅谈基因工程在农业生产中的应用 4. 植物叶绿体基因工程发展探析 5. 关于蔬菜种植的学术论文

现在已经解决了一部分难题，还在研究的过程当中，也说明中国的医疗水平还有待提高。

靶向药物是近年来出现的高 科技 新型药物，多数人对其不知道或不了解，导致不去选用或在不具备使用条件的情况下选用，那么靶向药物作用机理是什么呢?下面是我为你整理的靶向药物作用机理的相关内容，希望对你有用! 靶向药物作用机理 1、被动靶向 被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生 自然 的分布差异，从而实现靶向效应。被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应：如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。被动靶向中最广为人知的是EPR效应(EnhancedPermeability and Retention effect)，其基于实体 肿瘤 与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁;而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果 ;除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。 2、主动靶向 主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过 化学 或 物理 方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。 3、物理靶向 利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。 靶向药物的层次 1、组织器官水平 使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内，从而减少全身性的不良反应。目前针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究的一大 热点 ，如针对肿瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定环境设计的靶向药物能够提高肿瘤组织内的药物浓度，显著改善肿瘤化疗的效果。 2、细胞水平 利用病变细胞表面的某些特定受体，在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体(如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等)，使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤，而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。 3、亚细胞水平 很多药物(如核酸药物、大多数蛋白药物、及部分小分子药物)需要进入细胞内部，或者在特定细胞器(如线粒体、细胞核)内才能发挥作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclear localization sequence)等是目前研究较多的靶向组件。 靶向药物的分类 一、小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫(Gleevec，通用名Imitinib)、阿斯利康生产的易瑞沙(Iressa，通用名Gefitinib)均属此类; 二、细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade(通用名bortezomib)、Genta公司生产的Genasense(oblimersen); 三、单克隆抗体 例如赫塞汀(Herceptin，通用名Trastuzumab)，用于治疗HER2基因阳性(过量表达)的 乳腺癌 。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 猜你喜欢： 1. 靶向药物药理机制 2. 铂类药物作用机理 3. 靶向药物的分类 4. 抗肿瘤药物分类及作用机制 5. 靶向药物研究进展

靶向给药技术毕业论文

【摘要】 药剂学是化学制药技术专业的一门主干课程。为了培养合格的化学制药技术专业人才，要结合高职培养目标与专业特点，基于学生满意进行药剂学教学。文章结合多年的教学经验，对化学制药技术专业药剂学课程的教学内容和教学方法提出自己的观点。 【关键词】 化学制药技术专业； 药剂学； 教学内容； 教学方法Abstract：Pharmacology is a trunk course in chemical pharmaceutical technology specialty. In order to cultivate qualified pharmaceutical talents, pharmacology teaching should be based on students satisfaction and society demand. Combined with teaching experience in pharmaceutical engineering, some notions on the rearrangement of teaching content and the conducting methods were discussed in the words：Chemical pharmaceutical technology specialty; Pharmacology; Teaching content; Teaching methods 高职化学制药专业的目标是培养从事化学制药生产运行、管理和药物生产的新方法、新工艺和新设备与开发等工作的高级技术应用性专门人才。学生毕业后能够在化学制药企业从事生产运行、产品质量控制、生产技术管理、制药新工艺、新设备开发应用等工作，同时也能够从事药品销售等相关工作。药剂学是化学制药专业的主干课程，它是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术科学。综合和应用，是药剂学最重要的外在特征，同时药剂学具有学习内容多而分散，记忆性、背诵性强的特点，难以系统掌握，为了改变这种局面，我们课程组展开了对该课程的全面建设工作，尤其是教学方法与手段的研究与改革。在对学生进行课程满意度调查的基础上，我们在教学方法上改变了以教师讲课为中心的传统教学模式，采用以“学生为主体、教师为主导”的因材施教的模式，在教师理清教学主线的前提下，课堂教学侧重讲练结合、讨论启发，鼓励学生独立思考，激发学习的主动性，培养学生的创新意识和良好的个性，取得了良好的教学效果。在此，谈一下自己的教法与体会，与同行交流共勉。1 教学内容 《药剂学》是一门实践性较强的主干专业课程，本课程的教学能对学生掌握药学领域的基本知识与技能起到主导作用。学生通过药剂学课程的学习后，能够掌握药物剂型和制剂的制备、生产及质量控制等方面的理论和技能，为日后从事药剂的生产、销售、管理和临床合理用药奠定基础。我们对课程内容的选择围绕着药剂学的基本任务来进行，主要包括药剂基本理论、药剂剂型的处方及生产工艺、药物新制剂、药品调剂与药学服务等4个方面。 药剂学基本理论基本理论的研究对提高药剂的生产技术水平，制备安全、有效、稳定、质量可控、顺应性好的制剂十分重要，对完善和丰富药剂生产工艺、开发新剂型、新制剂和新型给药系统及提高产品质量都有重要的指导意义。虽然高职的主要培养对象是高技能人才，但是使学生具备一定的基础理论知识，如溶解理论、常见药剂辅料特性、药物制剂的稳定性理论等，还是十分必要的，没有理论指导的技能就犹如空中楼阁，缺乏发展的后劲。 传统剂型的处方及生产工艺方法、原理和技术成熟的、目前相关工作岗位常用的符合《中国药典》规范的药剂剂型的处方及生产工艺应该是我们课程的重点，教学时间占课程学时的一半以上。常见剂型包括：溶液剂（Solution）、栓剂（Suppositories）、糖浆剂（Syrup）、片剂（Tablets）、注射剂（Injection）、胶囊剂（Capsules）、气雾剂（Aerosol）等。对这些剂型的学习内容主要包括：①剂型的定义、特点、分类、质量要求等，这是一种剂型有别于其它剂型的特征；②制备流程、处方和工艺，这是学习的核心，也是我们组织教学的主线。 药物新制剂高效、长效、速效、低毒、缓释、控释、定位和靶向释放等各种新剂型与新制剂始终是药剂学的中心工作，也是体现高职课程先进性的地方。课程主要介绍比较成熟的新剂型的制备方法、生产过程、质量监控及相关理论，以典型实例贯穿实际生产操作全过程，以生产或实验室操作过程顺序组织课堂教学。我们讲解的药物新制剂主要包括：缓控释制剂、靶向制剂、透皮给药系统等。 药品调剂与药学服务药品调剂与药学服务是药房的重要工作，也是药剂工作者必须要熟悉的内容。该部分的学习有利于学生日后在药品流通行业的工作。2 教学方法 流程教学法药剂学具有知识点多而分散，叙述性和记忆性强的特点，传统的教学方法没有清晰明确的引导性思路，内容之间缺少必然的联系。采用流程教学法可以将药剂学的主要内容整合进药物剂型的制备或应用流程中，使学生对药剂学的内容有清晰的思路，沿着剂型的制备流程，非常容易掌握各种剂型的学习内容，学习药剂学不再是死背硬记，提高了课程教学的系统性、趣味性，便于学生对相关内容的掌握［1］。如对中药剂型这一章的学习，我们将内容归纳到以下流程中，对本章所有知识点的学习都围绕着这张流程图来进行，提高了学习效率。 启发式课堂教学以“学为主体、教为主导、发展智能”为原则，在教师指导下，充分调动学生学习的主动性，激发学生的兴趣，师生互动教学，训练学生独立思考、解决问题的能力。如在对药剂质量要求的讲解过程中，抓住“安全、有效、稳定”的原则，启发学生探究如何才能使片剂、注射剂、输液剂等实现以上目标？对个生产环节如何控制？对生产环境有哪些要求？需要哪些质量控制指标？使学生在能够带着问题听课，积极思考，提高了学习效率。 讲练结合式的课堂教学 改变“满堂灌”的传统教学方法，采用“讲-练-讲”结合的方式进行课堂教学，即教师讲习后，出一些灵活性高且能体现课堂重点知识点的习题由学生自己练习后，教师再总结，这样可以起到事半功倍的效果。如在注射剂这一章关于调节等渗的计算方法讲解后，让学生自己动手用不同的方法（如冰点下降数据法和氯化钠等渗当量法）计算同一道题，结果数值有差异，再提出问题：用冰点下降数据法和氯化钠等渗当量法计算同一道题的结果为什么不同？同学马上就会仔细地翻阅书本，找到答案：原来冰点下降数据法计算出的是100 ml该溶液需加入等渗调节剂的量，而氯化钠等渗当量法则是实际溶液所需加入的氯化钠的量，自然有区别。此后教师再对调节等渗的几种计算方法进行总结，加深学生对该知识点的理解。 运用现代教育技术手段授课多媒体教学是我国高校普遍采用的一种现代化教学手段，它具有信息量大、直观、图声俱全等优点，本课程教学过程中，教师制作了全程的多媒体课件，充分利用药剂学教学素材包括文本、图像、视屏、动画等，并在使用过程不断完善和补充，直观生动、图文并茂的教学方法使学生易于了解和掌握抽象的理论概念和课程难点［2］。如在片剂讲解中我们通过动画影片展现压片的全过程；通过网络将药剂学的发展动态和企业状况介绍给同学，推荐课程国内外相关网站；通过网络实现与学生的交流与互动，激发学生的学习热情，培养学生的创新思维和能力。 改革课程作业与考试方式从促进素质教育的指导思想出发，改变常规的作业与考试方式［3］。课程作业除了传统的书面题目外，还经常布置药剂学文献检阅与综述题目，提高学生自主学习的能力。采用了综合考核的方式，如以期末开卷考试为基础，综合实验能力的考核、综述能力（归纳报告）、平时测试和课堂讨论、课堂出席等情况综合给分，引导学生平时加强学习、注重活学活用，防止期末突击应付考试

口腔黏膜给药的研究进展论文

关于什么方面的啊？？？口腔包括口外 修复 正畸 牙体 粘膜 牙周 你要哪方面的啊？？口腔医学研究中实验动物的选择与应用一、常用实验动物口腔解剖生理特点口腔医学和医学其它科学一样正在飞速发展。新的治疗方法、药物、矫形材料等的不断发现，有些可以直接用于临床，有些必须通过动物验证验证后才能应用于临床。因而，实验动物在口腔医学研究中的地位就显得愈来愈重要了。可以选用实验动物进行口腔器官先天畸形、缺损、后天创伤、炎症及肿瘤的研究等。如龋或非龋性的牙体病、牙髓病、尖周病、牙周病、口腔粘膜病、肿瘤以及涎腺、关节、颌骨疾患和错畸形等的病因、病理、病程、诊断、预防及治疗（含镶、补技术）方法的研究等。在选择实验动物进行口腔医学各种研究时首先必然熟悉这些实验动物口腔的解剖、生理特点。（一）常用实验动物牙齿数目和生长特点1．齿式和数目（以恒牙为标准）猴 2（2123/2123）=32狗 2（3142/3143）=42；猫 2（3131/3121）=30兔 2（2033/1033）=28；豚鼠 2（1013/1013）=20地鼠 2（1003/1003）=16；大鼠 2（1003/1003）=16；小鼠 2（1003/1003）=16。常用实验动物牙齿数目见表10-34表10-34 人和常用实验动物的恒牙数目人和动物 门（切）齿 尖（犬）齿 前臼齿 臼齿 恒牙数人 8 4 8 12 32猴 8 4 8 12 32狗 12 4 16 10 42猫 12 4 10 4 30兔 6 0 10 12 28豚 鼠 4 0 4 12 20地 鼠 4 0 0 12 16大 鼠 4 0 0 12 16小 鼠 4 0 0 12 162．牙齿生长特点猴的牙齿生长与脱落有一定规律。新生仔猴一般无齿，偶而长出二个门齿。6个月内乳齿20个出齐，中间生长停止到14～16个月。然后开始生长恒龄换乳齿。恒河猴牙齿生长次序为，乳齿：下中门→上中门→下侧门→上侧门→上犬→下犬→上前臼2→下前臼2→下前臼3→上前臼3；恒齿；下臼1→上臼1→上中门或上侧门（换）→下中门（换）→上侧门（换）→下侧门（换）→上臼2→下臼2→前臼1（换）→前臼2（换）→犬换→臼3。恒河猴年龄与牙齿生长情况见表10-35表10-35 恒河猴牙齿生长情况年龄（月） 牙 齿 生 长 情 况出生 新生仔猴一般无齿，少数偶尔长出二个门牙 四个中门齿于上下颌同时生长 生长快36天就可长8个门齿 上颌犬齿刚冒尖 上颌犬齿，第一前臼齿同时冒尖 上下颌第一前臼齿长出 下颌第二前臼齿冒尖或第1前臼龄全部长出5～6 乳齿全部长齐14～16 下颌右侧第一臼齿先长，下颌左侧第1臼齿后长17～18 第一臼齿生长，情况各不相同19～31 上、下颌第一臼齿长全32～40 换中门齿、侧门齿，次序变化大。换犬齿，并长出第二臼齿42～43 换下颌侧门齿、中门齿。第二臼齿全部长出，换第一前臼齿44～56 换第二前臼齿，换犬齿65～78 下颌第三臼齿长出72～82 上颌第三臼齿长出，至此全部恒齿长齐狗有恒齿42枚，切齿自第1至第3逐渐增大，下切齿比上切齿小。犬齿发达，大而尖锐呈弯形。臼齿的数目也因品种而异，一般的齿式为6/7，但在短头型狗的臼齿常为5/7臼齿的大小也有很大差别，其中以上臼齿的第4齿和下臼齿的第1齿最大，其前后各齿均逐渐变小。仔狗生后十几天即生出乳齿，两个月以后开始由门齿、犬齿、臼齿逐渐换为恒齿，8～10个月齿换齐，但犬齿需要1岁半以后才能生长坚实。狗的年龄与牙齿生长、更换和磨损情况见表10-36。表10-36 狗年龄与牙齿情况年 龄 牙 齿 情 况2个月以下 仅有乳齿（白、细、尖锐）2～4个月 更换门齿4～6个月 更换犬齿（白、牙尖圆钝）6～10个月 更换臼齿1岁 牙长齐，洁白光亮，门齿有尖突2岁 下门齿尖突部分磨平3岁 上下门齿尖突部分都磨平4～5岁 上下门齿开始磨损呈微斜面并发黄6～8岁 门齿磨至根，犬齿发黄磨损唇部，胡须发白10岁以上 门齿磨损，犬齿不齐全，牙根黄，唇边胡须全白（二）常用实验动物口腔内某些解剖生理特点狗、猫和其它肉食动物的犬齿特别发达。猫舌上的丝状乳突被有厚的角质层，成倒钩状，便于舐刮骨上的肉。兔是草食动物，门齿发达用以切断草料，没有犬齿，在口腔顶壁硬腭的表面有平滑的粘膜，在粘膜上有很多横褶。绵羊和山羊的上唇感觉敏锐，运动灵活。狗的唾液腺发达，包括腮腺、颌下腺、舌下腺和眶腺四对。有人认为狗的唾液中不含有淀粉酶，但含有溶菌酶，能杀灭细菌，所以常见狗用舌舐伤口，有清洁消毒作用。由于狗缺乏汗腺，天热时可大量分泌唾液以散热。猫有五对唾液腺，即耳下腺、颌下腺、舌下腺、臼齿腺和眶下腺，均开口于口腔，组成了混合的分泌物－唾液。兔的唾液腺很发达，除具有一般哺乳动物所具有的三对唾液腺（腮腺、颌下腺、舌下腺）外，还有一对眶下腺，此外还有一些分散的小腺体。兔的唾液内含有淀粉酶，但分解淀粉能力很弱。豚鼠有五对唾液腺、腮腺、颌下腺、颧腺、大舌下腺和小舌下腺。此外，唇角附近有唇腺，口腔侧壁的颊内有颊腺。大鼠和小鼠的唾液腺有三对，即耳下腺、颌下腺和舌下腺。兔舌的表面有许多乳头，为味觉感受器，舌尖和两侧分布的最为密集。狗舌前部宽而薄，后部较厚，舌的背面中央有纵沟，表面上覆有一层密集的丝状乳突。舌的两侧缘分布有蕈状乳突，在舌背面的后部，除丝状乳突外还有锥状乳突，它们都是味觉感受器。大鼠门齿后面接近中线处有1对小的唾液腺乳头。靠近舌基部有轮廓乳头，舌背有圆锥乳头和丝状乳头。狗口腔的形状和大小，与其头骨形成有密切关系。长头型的狗口腔长而狭窄，短头型的则口腔短而宽。狗的口裂很大，口角约与第3或4臼齿相对。唇薄而活动灵活，表面长有触毛，上唇中央部有一小区无触毛，而有一中央沟（人中），下唇侧缘有锯齿状突。二、动物的选择与应用（一）猕猴和狨猴猕猴是口腔医学实验研究的首选动物。特别是口腔矫形学和口腔内科学研究更为常用，如用于再植牙的效果观察；组织病理变化；干槽症组织病理变化的研究；以及探讨各种治疗方法、治疗材料组织愈合的影响等，以求得最佳的临床治疗效果。猕猴的牙齿数目和人类一样，牙齿的排列类似于人类，口腔内存在的许多微生物也相同于人类口腔中存在的微生物，如给猕猴的食物中加大糖的含量喂动物后。可以诱发乳牙恒牙龋齿，发生的龋齿变化类似于人类，故可选用猕猴进行龋齿病因、发病和治疗等方面的研究。狨猴的牙周组织对一般的代谢改变极为敏感。老年狨猴的牙周膜改变极类似于老年人的牙周膜改变，另外，狨猴牙周炎的发生过程以及组织病理学改变也类似于人类，所以狨猴作为牙周疾病的研究是极为理想的动物。猕猴也用于牙齿折裂方式、程度以及处理时间、处理方法和组织病理变化的研究，以探讨治疗效果；还常用于补牙材料、镶牙材料对牙髓及牙周组织及骨组织的毒性、致癌性等的研究。（二）家兔家兔颈部和颌面部的血管分布类似人类。人类颈面部的手术常需要结扎颈外动脉，对于结扎后产生的一系例问题如：血液循环障碍、血行恢复时间等，可以选用成年家兔结扎单侧的颈外动脉，观察其分布区域的血管象变化，以探讨血管象的恢复和侧枝循环径路的发展情况。唇裂俗称兔唇，家兔是研究唇裂和腭裂病因（如遗传、药物、环境等）与其它先天缺陷（如脑水肿、脊柱裂、呆小症、软骨发育不良等）关系的极好动物。兔下颌骨突出已有报导，引起突出的原因与人相似。可以用于下颌骨突出原因（如遗传、咬合不正、肢端肥大症）的研究，以及下颌骨突出措施的探讨，以指导临床。家兔是观察牙髓Arthus炎症反应的敏感动物。Arthus反应是给已接触过抗原的动物皮内注入同种抗原后，数小时内局部出现水肿、红斑、硬结、坏死等为特征的炎症反应，其反应机理属于Ⅲ型变态反应，临床上常用于检测体内是否有特异性循环抗体。实验选用雄性，用O溶血素致敏家兔，直到抗体效价上升，出现Arthus皮肤反应之后，再用同一抗原在切牙髓作局部攻击，此后不同时间取出牙髓，用组织学方法和免疫萤光技术进行观察，光镜检查证实牙髓中存在急性炎症，免疫萤光证实牙髓组织中有免疫复合物，特异萤光主要在血管壁，证实牙髓中存在着Arthus炎症反应，借助此反应，说明机体若通过牙髓再次受到同种抗原的作用，骨髓组织就出现炎症，这种炎症是抗原一抗体局部反应的结果。家兔的建立口腔粘膜溃疡病的模型动物。口腔粘膜溃疡极为多见，一般认为是由于自身免疫或免疫功能受损所致。抗原选用正常产死婴（死亡时间不超过2～3小时），在无菌条件下采集口腔粘膜，生理盐水冲洗干净后放入的磷酸盐缓冲液中，将粘膜剪碎研磨成组织勾浆，加入等量福氏完全佐剂或不完全佐剂，混匀呈乳状液，家兔脊柱二侧皮内注射该液，其注8～10个点，每隔1周注1次，共4次，第1次，第2～4次注1～3ml。第4次注后第3天即开始出现口腔粘膜溃疡，以后反复发生，直到观察到第4个月仍有溃疡出现。家兔适宜进行碎松质一骨髓移植的实验研究。碎松质骨一骨髓（Particulate Cancellous Bone and Marrow,PCBM）移植术是用髂嵴挖取的碎松质骨，内骨膜及骨髓等成分作移植物修复颌面部骨缺损。常选用健康家兔麻醉后右髂嵴切取×髂骨块，并挖取适量PCBM，然后再进行修复术。家兔还适用于作口腔整形材料的毒性实验。聚四氟乙烯复合材料是颌面外科及整形外科中一种比较理想的、应用范围比较广泛的人工骨材料，既可代替骨，又可代替软骨及软组织。常选大白耳家兔作毒性实验。家兔也用于口腔粘膜病、牙周病的病因、病理变化的研究，如损伤家兔三叉神经的上颌支或下颌支，可造成家兔唇部的实验性营养性溃疡。也可用于矫形科的实验研究，如垫实验，探讨牙功能调整机制。（三）狗狗在口腔医学研究中应用很广泛，如狗2、3、4前磨牙拔除后，如去除根间骨隔，颇似人类的拔牙创，用于干糟症动物模型的研究。拔除狗牙时，具牙周韧带坚韧，牙髓腔较大，往往牙齿折断或牙槽骨折，牙周韧带仍不易断离，拔牙时应先以细窄蛾眉凿沿牙周反复增隙，尽可能凿断牙周韧带，然后以窄牙挻将牙齿挻松，最后以牙钳夹紧牙齿，顺牙长轴方向以锤叩击牙钳，将牙冲出，如以牙钳拔除，往往造成断根，拔牙后一般出血较多，应认真将拔牙窝刮净，以纱卷止血，方可进行以后的实验。狗的牙周膜的组织学、牙周炎的组织病理学以及牙周病的流行病因与人的相类似，所以狗作为牙周病动物模型的研究是极为理想的。在自体牙移植和放射治疗的研究问题上，狗是常用的动物。狗的一些先天性疾病，如唇裂、腭裂、下颌骨突出等，有一定的遗传因素。狗的下颌骨突出的方式相似于人下颌髂突出，所以，狗也可作为颌面部畸形的动物模型研究。（四）金黄地鼠金黄地鼠颊囊部涂抹致癌剂二甲基苯并蒽（DMBA），6周后全部动物诱发生成上皮异常增生性白斑，与临床病人口腔粘膜白斑病时病理变化相似，所以金黄地鼠是研究上皮异常增生性白斑较适宜的动物，一般选60g体重金黄地鼠容易成功。慢性机械损伤烟酒刺激金黄地鼠或大鼠的硬腭后部软腭前部，可成功地诱发出与人类相同的口腔粘膜白斑，所形成的动物粘膜白斑和人类口腔粘膜白斑的临床及病理均基本相似，其恒定期较长，病损在实验期内未恶变，停止刺激后，在短期内也不消退。金黄地鼠也用于舌癌的研究，1973年Fujita等在采用根管拔髓针搔伤舌体后，再涂抹含有DMBA的丙酮液，经13～25周，使100%的动物产生了舌癌。（五）大鼠和小鼠大鼠的切牙基底部迅速增生的上皮和间叶造牙本质细胞对环磷酰胺最为敏感，其靠釉上皮可耐受40mg/kg环磷酰胺的细胞毒作用，可以用此来探讨环磷酰胺细胞毒性对切牙生长的影响。大鼠腭粘膜下含有大量腭腺，导管开口于粘膜表面，此结构可以作为致癌剂侵入的极好门户。通过手术，把致癌剂植入大鼠下颌骨，可以成功地诱发下颌骨的骨肉癌，作为骨肉癌的动物模型研究。大鼠舌部涂沫DMBA诱发的白班形成的潜伏短期，比例高，100%的动物能生成白斑，但难以诱发生成上皮异常增生性白斑，而且病变形成后，逐渐消退，可能与大鼠抗病强、口腔内唾液分泌、舌运动对所涂药品有清洁作用等有关。实验的部位不同，其结果也不同。然而，可通过人工方法减少大鼠对所涂药物的清洁作用，提高致癌率，如设计下唇粘膜上皮衬里的人工育袋，再涂上致癌剂，以延长致癌物质对粘膜作用的持续时间，这样可以成功地诱发大鼠口腔粘膜癌。大鼠是念珠菌性白斑变化的适宜动物。念珠菌感染与某些类型白斑，特别是颗粒型白斑的产生有一定关系。常选用6月龄大鼠，舌背接种白念菌后，舌正常乳头结构消失，白念菌丝侵入正常角化上皮的角质层，并引起增生和炎症改变，上皮逐渐变成或不全角化上皮，最后的外类似人念珠菌性白斑变化，但唇粘膜末出现不全角化层。小鼠的唇裂和腭裂与人的相似。据报导，其遗传情况也相类似，因此，小鼠非常适合于做唇裂和腭裂的动物模型。鼠类牙齿的釉质厚度较人齿薄，而且鼠类无制龋的功能，故一旦发生龋齿，其发展较快，损坏严重，所以，在实验分析时需注射这一特性。另外，鼠的门齿是不断生长的，因此，其门齿不适宜于龋齿的研究。鼠类的品种、品系、年龄不同，对龋齿易感性也不同。如幼年NIH大鼠的敏感性显著低于Sprague-Dawley大鼠；变形链珠菌致小鼠的龋齿变范围远不如地鼠和大鼠，而变形链球菌诱发地鼠的平滑面龋比大鼠更为广泛。随着年龄的增长，鼠类对龋齿变得不敏感，这可能是由于釉质成熟的原因。因此，多数龋齿实验需在动物17～24日龄开始。不同品系小鼠对牙周病的感受性不同。如STR/N小鼠对牙周病易感，而DBA/2A小鼠对牙周病有抗力。小鼠和大鼠的唾液腺较为发达，可用来复制唾液腺疾病的动物模型。巴豆油对单纯疱疹病毒诱发小白鼠唇癌有促进作用，常选用2月龄小鼠进行实验。Sprague-Dawley大鼠、Charles River COBC大鼠、Fisher大鼠、Osborn-Mendel大鼠、Wistar大鼠和金黄地鼠、猕猴、猪等动物的磨牙面有窝沟，解剖形态与人类磨牙相似，若给致病菌丛和致龋食物可以产生肉眼和组织病理方面与人牙一样的龋损，利用这些动物可以建立研究龋齿的动物模型。请注明丁香园转帖。

口腔医学专业学生主要学习口腔医学的基本理论和基本知识，受到口腔及颌面部疾病的诊断、治疗、预防方面的训练。下面我给大家带来口腔医学专业论文题目有哪些，希望能帮助到大家!

口腔医学论文题目

1、 基于创新创业的口腔医学技术专业建设研究

2、 实习分享会及日志在口腔医学生实习中的实施

3、 计算机技术在口腔医学中的应用研究

4、 欢迎关注《国际口腔医学杂志》和《华西口腔医学杂志》官方微信公众服务平台

5、 案例情境教学对高职口腔医学生临床思维能力的培养

6、 浅谈“一带一路”背景下重庆地区口腔医学专业的 留学 生 教育

7、 口腔医学生牙体形态学教学中的问题分析及对策

8、 PRF在口腔医学中的研究与应用现状

9、 口腔医学生在D55和D65光源下比色效果的对比研究

10、 黄芪在口腔医学中的应用研究进展

11、 尿源性干细胞及其在口腔医学组织工程中的应用前景

12、 口腔医学实验课程体系改革的探讨

13、 能力导向的多元化教学模式在口腔医学专业学位研究生规培中的应用

14、 浅析国内外口腔医学教育现状

15、 智慧教学工具“雨课堂”在口腔医学教学中的应用与效果

16、 虚拟现实技术及其在口腔医学教学应用的探讨

17、 客观结构化临床考试在口腔医学生临床实习考核中的应用

18、 3D打印用光敏树脂材料及其在口腔医学领域的应用

19、 专业认证背景下口腔医学实践教学体系的探索与构建

20、 口腔医学生卫生法学教育问题的调查与思考

21、 影像学技术在口腔医学教学与临床治疗中的应用研究

22、 《口腔材料学》在口腔医学技术专业教学中的改革探索

23、 口腔医学近十年高被引论文的出版信息分析

24、 PBL教学法在八年制学员 儿童 口腔医学实习中的应用

25、 将诊所管理课程纳入口腔医学本科教育的探讨

26、 网络新技术在口腔医学本科生教学中的应用探讨

27、 《华西口腔医学杂志》和《国际口腔医学杂志》推出精准推送服务

28、 口腔医学专业学位研究生与住院医师规范化培训并轨的培养模式探索

29、 如何提高口腔医学技术专业学生的美学素养

30、 OSCE在口腔医学硕士专业学位研究生临床能力考核中的应用

31、 鱼骨图结合PDCA循环持续改进口腔医学PBL教学质量

32、 翻转课堂模式下口腔医学美学案例式教学探索

33、 口腔医学硕士研究生培养过程中存在的问题与对策探索

34、 《华西口腔医学杂志》和《国际口腔医学杂志》推出精准推送服务

35、 《上海口腔医学》20x-20x年载文分析

36、 情景式教学在口腔医学教学中的应用效果分析

37、 异质化导师机制在口腔医学研究生培养过程中的模式探索

38、 离体牙在口腔医学实验课程中的综合应用效果评析

39、 口腔医学技术专业学生顶岗实习现状与对策探究

40、 国内外口腔医学课程设置分析——基于社会需求的维度

41、 miR-21在口腔医学领域的研究进展

42、 浅析研究生助教制度在口腔医学专业实验教学中的推行与作用

43、 高职口腔医学专业 毕业 生跟踪调查与思考

44、 高职口腔医学专业口腔颌面外科学混合式教学改革实践与 反思

45、 形成性评价在武汉市某医院口腔医学临床实习教学中的应用与思考

46、 口腔医学职业教育专业课程质量诊改体系建设与应用实践

47、 MBBS留学生口腔医学教学效果分析

48、 “以疾病为中心PBL整合式课程”教学改革在口腔医学教育中的实践与思考

49、 口腔医学本科生科研素质培养模式的改革与探索

50、 微课在口腔医学实习生职业防护教育中的应用

口腔医学毕业论文题目

1、伴有或不伴有下颌偏斜的骨性Ⅲ类成人患者颞下颌关节形态和位置的CBCT研究

2、口腔锥形束CT对下颌牙 种植 位点线性测量精度的实验研究

3、牙龈卟啉单胞菌感染牙周膜成纤维细胞的体外实验研究

4、无牙颌种植修复临床回顾性研究及无牙颌种植固定修复咬合初步分析

5、产前暴露于纳米氧化锌对大鼠子代脑发育及成年期行为学特性的影响

6、我国入选PubMed数据库的生物医学期刊文献计量学分析

7、电针治疗对颞下颌关节紊乱综合症大鼠TNF-α、IL-1β影响的研究

8、86例腮腺多形性腺瘤外科治疗的回顾和分析

9、口腔黏膜潜在恶性疾患的临床诊治新观点

10、翼外肌在髁突矢状骨折愈合中对髁突应力分布作用的三维有限元研究

11、T-Scan应用于牙根纵裂患者咬合特征分析的初步研究

12、正畸治疗对不同类型错(牙合)畸形患者口腔健康生活质量的影响

13、成人正颌手术前后的心理特征及满意度的相关性研究

14、不同牙面处理 方法 对窝沟封闭剂微渗漏的影响

15、自锁托槽矫治器与直丝弓托槽矫治器排齐牙列的对比研究

16、构建3D打印牙齿模型及其形态仿真性研究

17、锥形束CT对下颌乳磨牙牙根及根管形态的研究

18、F大学口腔医学博士学位论文内容和质量研究

19、口腔医学专业人文素质教育现状调查及课程教学发展策略

20、口腔医学本科毕业考核中多站式考试的设计及效果评价研究

21、血链球菌细菌素对光滑念珠菌力学性质的影响

22、乳牙根中1/3折保守治疗的应用研究

23、牙髓切断术与牙髓摘除术在深龋露髓乳磨牙临床治疗中的对比研究

24、整合牙颌模型三维重构及其应用研究

25、江西省口腔医疗服务能力调查分析

26、玻璃纤维桩不同粘接方法粘接强度的系统评价和Meta分析

27、牙与固定修复体的动力学研究--振动分析和疲劳测试

28、口腔医学专业人才培养方案及系列课程综合改革研究

29、气电纺蚕丝蛋白纳米纤维的制备与组织工程研究

30、张应力诱导大鼠骨髓间充质干细胞骨向分化的实验研究

31、可摘局部义齿支架计算机辅助设计与制作的初步研究

32、磁性附着体静磁场对人牙龈成纤维细胞和人牙周膜成纤维细胞生物学效应的基础研究

33、等离子浸没注入和多弧离子镀对纯钛及钛合金表面改性的基础研究

34、口腔卫生服务现况评价与口腔卫生人力预测研究

35、自制铸钛包埋材料铸造工艺与铸钛修复体铸造精度的研究

36、口腔修复学教学及临床三维多媒体平台的建立

37、应用激光快速成形技术制作全口义齿钛基托的实验研究

38、纳米羟基磷灰石复合改性材料的制备及其抗龋性能研究

39、髁突在咬合载荷作用下的应力效应

优秀 医学英语 论文题目

1、TED医学演讲视频在研究生医学英语翻转课程中的应用

2、医学专业研究生英语教学策略研究

3、医学院校成人高等教育英语课程改革研究

4、医学院校英语听说课程改革初探

5、基于微信公众平台和微社区的医学 英语阅读 翻转课程的设计与实践

6、医学院校大学英语教学中医学生人文素质的培养

7、浅析医学英语在中医药院校双语教学中的作用

8、医学检验本科生 专业英语 教学体会

9、构建学习策略教学，提升医学院校大学英语教学质量

10、医学体系下不同层次医学生 英语学习 需求调查及研究

11、医学英语书面语语料库的构建原则及其应用

12、文体学视角的医学英语词汇特点与教学实践

13、关于医学本科生专业英语教育现状的调查分析

14、高校医学专业英语词汇的积极图式联想方法

15、基于“双向融合”的医学院校英语教学新模式的研究--知识经济时代高等教育与经济的协调发展

16、高职医学院校英语视听说课程教学内容选取与设计

17、医学 英语听力 泛在学习模式研究

18、医学学术 英语口语 课程构建的探索

19、基于苏格拉底对话教学法的医学生 英语写作 教学设计个案研究

20、学术会议翻译互动式医学英语教学的实践与体会

21、医学类高职高专学生英语个性化学习策略探索

22、心理词汇与医学英语词汇教学

23、牡丹江地区医学生英语水平及其与就业相关度的调查

24、案例教学法在医学英语教学中的实施效果研究

25、EGP与ESP有效衔接在医学英语课堂教学中的积极作用

26、医学英语课程培养医学生伦理素养的模式探究

27、网络环境下医学院校学生英语自主学习能力培养探析

28、本科临床医学专业留学生流行病学英语备课探讨

29、基于图式理论的医学英语词汇教学研究

30、医学院校英语教学的哲学思维

31、高等医学院校医学英语教学之体会

32、网络环境下医学英语自主学习监控研究

33、医学英语专业三年级学生在医学翻译中的问题

34、医学英语词汇的特点及常见的学习策略

35、多媒体在医学专业公共英语教学的实效性研究

36、跨 文化 理念下的医学院校英语教学

37、基于多模态理论的医学英语教学模式改革探析

38、网络日志在医学专门用途英语中的应用

39、医学英语词汇教学中英汉医学词汇的语义对比

40、培养医学本科生英语自主学习能力的“三维一体”教学模式研究

41、以英语新闻健康报导为内容依托的医学生语言能力培养探索

42、高等医学院校公共英语教学的特点

43、高等教育国际化背景下医学院校英语教学改革

44、叙事医学在大学英语教学中的践行构想

45、针对医学体系不同层次医学生英语教学策略的差异化研究

46、浅析公共英语与医学英语的互相渗透

47、医学英语的文本翻译策略探析

48、焦虑心理因素在医学五专生英语教学的影响及应对策略

49、听说结合的自主学习能力对医学英语提高探索

50、医学英语词汇的特点及翻译策略

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★ 口腔医学职称论文(2)

摘要：作为临床上比较常见的口腔疾病，复发性口腔溃疡近几年发生率明显上升，发病群体多样，而通过深入的研究发现，该病的发病机理与患者的饮食习惯、情绪状态、维生素B12、铁硒等微量元素缺失情况有相应的关系，也在一定程度上受患者免疫系统、遗传要素影响。复发性口腔溃疡严重影响患者正常生活，且该病常复发、周期性长，因此去探讨复发性口腔溃疡病因，根据病因去探明一些有效的护理举措并指导临床使用具有积极意义。关键词：复发性口腔溃疡;病因学;护理措施;探讨【中图分类号】 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）13-01复发性口腔溃疡属于典型的口腔黏膜疾病，一旦发病，容易反复，且患者疼痛剧烈，严重影响他们生活。该病患病率为口腔粘膜病的首位，多发生于患者唇、舌尖、舌边缘等处的粘膜，一旦发病会伴有自发性的烧灼感和刺激性的疼痛感，虽然具有一定的自愈性，但容易反复。必须要明确复发性口腔溃疡的病因，加强病因学。一、复发性口腔溃疡病因学研究概述（一）传统病因学1.病毒感染，一般认为是单纯疱疹病毒引发。2.细菌感染，主要对应L型菌。3.消化系统疾病引发的功能紊乱，其常与患者腹胀、腹泻、便秘有一定关联性。4.内分泌失调，部分女性患者发病与其月经周期、妊娠、哺乳等情况有关。5.精神要素，当患者处于精神紧张，情绪较大波动状态，也容易出现复发性口腔溃疡。6.遗传因素，经过对人类白细胞抗原的分析，复发性口腔溃疡患者人类白细胞抗原（HLA-B）抗阳性率明显偏高，也可以推断，复发性口腔溃炎也可能受免疫遗传因素影响。7.微量元素、维生素的缺乏，主要的微量元素是锌、铁、叶酸等。主要的维生素是维生素B12。（二）现代病因学1.免疫学病因，在1969年学者Lehner首次发现复发性口腔溃疡前驱期病损对应有大量的T淋巴细胞浸润。溃疡前期是T辅助细胞居多，溃疡期是T毒性细胞为主，愈合期又对应T辅助细胞为主，可以判断T淋巴细胞在复发性口腔溃疡发病中起一定影响。多数学者认可复发性口腔溃疡发病与细胞免疫功能紊乱有直接性关系这一论断。2.口腔幽门螺旋杆菌病因，随着人们对口腔粘膜病的研究深入，人们也开始关注口腔黏膜环境。有学者提出口腔幽门螺旋杆菌与复发性口腔溃疡发病有一定关系，对于反复发作口腔溃疡患者进行血清抗幽门螺旋杆菌抗体检测，结果与对照组差异不明显。但是随着人们对该课题研究的深入，人们又认识到幽门螺旋杆菌会参与口腔内多种溃疡性疾病的致病过程，其所释放的细胞因子等致病因子会刺激口腔黏膜，使得其出现炎症反应，而炎症反应又刺激诱发溃疡。也有学者通过临床试验，对幽门螺旋杆菌及口腔溃疡患者辅助给予三联法治疗，其不仅幽门螺旋杆菌情况有好转，且复发性口腔溃疡情况也有明显好转，复发率明显下降，这也肯定了幽门螺旋杆菌与复发性口腔溃疡有一定的相关性。3.循环改变病因，最近的研究也发现，复发性口腔溃疡与循环因素改变有一定关系。复发性口腔溃疡因微循环障碍会伴生局部缺血缺氧，引起黏膜损伤，毛细血管通透性增强使免疫活性物质渗出，导致患者自身免疫反应增强，从而诱发复发性口腔溃疡。4.变态反应病因说，变应原当与机体接触时可能会引起变态反应，如I型和Ⅳ型变态反应可能会诱发复发性口腔溃疡链球菌感染，病态反应学说逐渐得到了公认。粘膜病区β—溶血性链球菌在抗生素治疗后，会转变为L型链球菌，潜伏在粘膜腺导管内，引起迟发性变态反应，诱发复发性口腔溃疡。二、复发性口腔溃疡患者的护理举措（一）加强口腔护理引导患者定时清洁口腔，注意口腔卫生。特别是进食以后，食物容易残留在口腔内，而口腔环境相对湿润，容易滋生细菌，特别是患者出现口腔溃疡后因疼痛难忍，常常忽视刷牙，不仅复发性口腔溃疡得不到缓解，还会造成牙龈炎、牙周病。因此，应引导患者加强口腔护理，于饭后用温开水漱口，并坚持早晚刷牙，必要时用牙线将牙缝中的食物残渣及时清除，减少牙菌斑，防止形成牙结石。（二）使用药物护理当患者复发性口腔溃疡发作时，疼痛难忍，无法忍受，可使用药物护理方法来减轻患者疼痛。一般是中西医结合，中医治疗多采取辨证分五型，西医则选择注射胰岛素、利多卡因、葡萄糖注射液，将药物混合后，在患者用餐前及睡觉前涂抹溃疡处，涂抹前必须确保口腔清洁。对于疼痛感较重的患者，可选择注射2%的普鲁卡因，有效缓解疼痛。（三）重视饮食护理当患者出现复发性口腔溃疡后些食欲下降，但也要保持规律的饮食。在饮食上也应有所关注，避免吃辛辣食物、油炸食物及容易上火的食物，常见的是辣椒、胡椒、花椒、榴莲、芒果等。建议多食用维生素、纤维素含量高的食物，主要是新鲜水果、豆类、红肉等。（四）引入精神护理基于医学人文关怀的理念，面对复发性口腔溃疡患者，可以给予一定的精神护理，特别是因病痛折磨患者出现焦虑、紧张、郁闷等情绪时，应及时与患者沟通交流，明确患者焦虑所在，并有针对性地开导患者。鼓励患者参加有利于放松身心的户外活动，使患者保持愉快的心情。护理人员要向患者讲解关于口腔溃疡的相关知识，引导患者配合治疗，早日恢复健康。结论：一旦出现复发性口腔溃疡，患者不仅要忍受疼痛，且影响其正常的生活、学习、工作。而目前关于复发性口腔溃疡发病原因的探讨也证实了复发性口腔溃疡发病原因多样的特征，有饮食方面的影响、遗传方面的影响、情绪状态方面的影响，还有免疫、变态反应等方面的影响。在探明复发性口腔溃疡发病原因的基础上去采取针对性的护理举措，能有效延长口腔溃疡周期，缩短溃疡愈合时间，从而提高患者生活质量。而在临床护理中，除了根据患者具体情况偏重于哪种护理外，也应口腔护理、药物护理、饮食护理、精神护理等多措并举，帮助患者及时恢复健康。

肾癌靶向药物耐药机制研究论文

肾癌又称肾细胞癌、肾腺癌、肾上腺样瘤等。在泌尿系统恶性肿瘤中，肾癌发病率仅次于膀胱癌，居第二位。在原发性肾恶性肿瘤中，肾癌占85％，在所有成人恶性肿瘤中占3％左右。目前肾癌发病率有上升趋势。亚洲国家发病率低于欧美国家。我国北京市肾肿瘤发病率为男性3．66／10万，女性1．56／10万，死亡率为1．83／10万和0．75／10万。1990—1992年我国22个省市统计，肾肿瘤粗死亡率0．32／10万。肾癌男女发病比率为2—3：1，高发年龄为50—70岁。肾癌有家族发病倾向，有时同一家庭中可有3—5人患病，家族性肾癌发病年龄较早，多呈双侧或多病灶性，可分为三种类型：常染色体显性型，为第3染色体短臂异位的遗传性非乳头状肾细胞癌；yon Hippel-Lindau病人，肾癌占此类病人的45％；常染色体显性型乳头状腺癌。 肾癌病因不清，吸烟、肥胖、职业、经济文化背景、高血压、输血史、糖尿病、放射、药物、利尿剂、饮酒、食物、家族史等因素可能与。肾癌有关。吸烟者患病的相对危险性为1．5～2．5，并与吸烟量、吸烟时间和开始吸烟年龄有关。暴露于镉的工人发病率增加。有报告称女性饮用咖啡可增加肾癌的发病率。钙摄入减少可增加患肾癌的危险性。高血压的病人容易发生肾癌。患糖尿病者更易发生肾癌，。肾癌病人中有14％有糖尿病，为正常人群中的5倍。 (一)病理分类 肾癌起源于肾小管上皮细胞，近期研究表明，远曲小管和集合管也可能参与肾癌的发生。肾癌可在肾实质的任何部位发生，但在肾上下极多见。其病理类型主要有透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，以透明细胞癌最常见。透明细胞为圆形或多角型，体积大，边缘清晰，细胞核小且深染，细胞质透明，这是因细胞质中富含糖原和脂质，在切片和染色过程中被溶解而造成的。颗粒细胞癌为圆形、多边形或不规则形态，细胞质中充满细小的颗粒，细胞质较少，恶性程度较高。此两种类型的肿瘤细胞可单独存在，也可同时出现于同一个肿瘤中，可组成混合性肾癌。肾未分化癌细胞呈梭形，核分裂相较多，呈肉瘤样结构，恶性程度更高。(二)临床表现 肾脏位于腹膜后，被腹腔脏器和肌肉包裹，所以早期。肾癌多缺乏临床表现，常发现的由血尿、疼痛和腹部包块构成的“肾癌三联征”是晚期病变的表现。大多数病人仅表现一至二项症状，同时表现三项症状的约占10％。肾癌的临床表现变化较多，肿瘤的局部症状有血尿，40％～60％的病人有血尿，常为肉眼血尿或镜下血尿，间歇性发作和无疼痛血尿为。 肾癌特有的症状；当肿块增大压迫肾包膜或侵犯周围组织时，可引起持续性钝痛，发生率20％；血块阻塞输尿管可引起肾绞痛；约20％病人的腰部或上腹部可触及肿块，如肿块固定，则表明肿瘤已经侵犯周围组织，切除困难，预后差；肾静脉或下腔静脉瘤栓阻碍精索静脉血液回流可引起精索静脉曲张。肾癌多有肾外表现：发热发生率20％左右、血沉快发生率50％左右、高血压发生率约20％、高血钙发生率约100k，其他如消瘦、肝功能异常、贫血、红细胞增多症、血清碱性磷酸酶升高、淀粉样变性、神经病变等也较常见。 诊断肾癌，应用腹部B超和CT扫描是常用的检查手段，可使少数的无症状病人早期发现，此类病人占l临床肾癌病人的1／3至1／4。常规体检时发现的肾癌称为偶发性癌。x线平片和静脉肾盂造影价值不大。核磁共振也是常用的检查方法，现在常用MRI了解肿瘤是否侵犯腔静脉以及鉴别诊断。通过检查可以了解肿瘤侵犯的范围、淋巴结和血管受累的情况。静脉尿路造影是肾癌早期诊断的重要手段，可了解肾脏功能和肾盂、输尿管、膀胱情况。下腔静脉造影可了解肾静脉、下腔静脉有无瘤栓。放射性核素。肾扫描及动态肾显像对脏器功能的了解有重要价值。另外，肾癌病人应常规检查胸片、腹部B超和骨扫描等，以排除远处转移。(三)临床分期 肾癌的临床分期主要根据TNM分期(UICC，1997')TNM分期T--原发肿瘤 T，：原发肿瘤不能确定T0：未发现原发肿瘤T．：肿瘤局限于肾脏，最大直径不超过7emT：：肿瘤局限于肾脏，最大直径大于7cm1r3：肿瘤侵犯大静脉或肾上腺、肾周围组织，但未超过C,erota’s筋膜T3．：肿瘤侵犯肾上腺或肾周围组织，未超过Gerota’s筋膜lT3。：肿瘤侵犯肾静脉或横膈以下腔静脉T¨肿瘤侵犯横膈以上腔静脉TJ：肿瘤超出Gerota’s筋膜N一区域淋巴结N，：区域淋巴结转移不能确定Na：无区域淋巴结转移N，：单个区域淋巴结转移N：：多个区域淋巴结转移M--远处转移M。：远处转移不能确定M。：无远处转移Mti有远处转移临床分期：I期：Tl No M0Ⅱ期：T2 N0 M0Ⅲ期：Tl Nl M0；T2 NI M0；T3 No M0；T3 Nl M0Ⅳ期：T4 N。M。；T4 Nl M0；任何T N2 M0；任何T任何N MI(四)治疗原则不同期别的处理原则： I期：根治性肾切除术及区域淋巴结清扫，术后一般不需要化疗及放时治疗。 Ⅱ期及Ⅲ期：尽可能行根治性肾切除术及区域性淋巴结清扫，手术前言可给予化疗，术后可行辅助放疗。手术应包括患侧肾、肾周脂肪、肾周围筋膜、患侧肾上腺和腹主动脉旁、下腔静脉周围和腰大肌表面的淋巴结。 Ⅳ期：主要采用放疗和化疗，如有可能行姑息性肾切除，远处转移灶可行放疗以减少局部复发。肾癌转移的病人，孤立性转移灶可手术切除，多发转移灶在条件许可的情况下，也应切除原发灶后行综合治疗，偶见原发灶切除后转移灶自行消失的报道。 复发病例：以化疗为主，配合放疗，切除转移灶等综合治疗为主。(五)药物治疗新进展 1．肾癌多药耐药及逆转 现在公认肾癌对化疗药物有严重的多药射药性(muhidrug resistance，MDR)。根据肿瘤细胞产生耐药的时间不同可分为原发性耐药(Intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drugresistance)。原发性耐药是指正常细胞转化为恶性细胞时即具有耐药性，如肾癌和结肠癌等；获得性耐药指治疗初期对化疗反应良好，以后随着化疗的进行而逐渐产生肿瘤耐药，如白血病和乳腺癌等。肿瘤耐药又可分为 原药耐药和多药耐药，原药耐药(primary drug resistance，PDR)指肿瘤细胞对诱导的原药产生耐受，但对其他的药物无交叉耐药；多药耐药(muhidrug resistance，MDR)是指由一种药物诱导产生耐药后，同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药。多药耐药的原理复杂，涉及细胞代谢的各个环节，如药物转运、药物代谢、DNA修复等方面。传统的较为肯定的MDR分为三种类型：经典MDR、非P-gpMDR、非典型MDR。 经典MDR是由mdrl基因编码的一种分子量为170KD的跨膜糖蛋白(P．垂yeoprotein，P-gp)，P-gp是人体组织的正常蛋白，主要分布于肝、肾、肠等器官，在具有排泄和分泌功能的细胞中，特别是靠近腔面一侧，具有一定的生理功能，P-gp将有害的代谢物和外源性物质排出细胞，保护细胞免于损害，特别是分布与脑和睾丸毛细血管内皮细胞处的P-gp能维持血脑和血睾丸屏障的完整，防止毒物对脑和睾丸组织的损伤，因此P-gp起着解毒和保护的作用。P-gp具有调节内分泌的功能，P-gp对维持肾上腺激素和孕期性激素水平均有重要作用。P-gp为ATP依赖性药物泵，当抗癌药顺着浓度梯度进入耐药细胞后，P-gp将识别并结合药物分子，同时ATP结合至P-gp上的核苷酸结合位点，P-gp利用ATP水解后释放的能量将药物排出细胞外，使细胞内药物浓度始终处于较低的非致死性水平，获得多药耐药。与P-gp相关的化疗药物通常为大分子量的亲脂性化合物及天然来源的药物，包括以下几类：①植物碱类：包括长春新碱、喜树碱、秋水仙碱、VP-16、VM-26和紫杉醇等；②抗肿瘤抗生素类：如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素和放线菌素类等；③某些烷化剂：如BCNU等；④激素类：性激素和地塞米松等。与MDRl基因无关的化疗药物包括：①抗代谢类：如5．FU和氨甲蝶呤等；②铂类化合物：如顺铂和卡铂。P-gp在耐药肿瘤细胞形成中起重要作用，其耐药机制和逆转耐药方法是目前研究最多的。 非P-gp MDR尽管与前者有相同的交叉耐药模式，但并无P-gp表达，而是由多药耐药相关蛋白基因(muhidrug resistance-associated rotein，MRP)基因编码的190KD跨膜糖蛋白MRP过表达引起；另外有编码分子量为110KD蛋白的肺耐药蛋白(1ung resistance protein，LRP)基因，在许多非P-gp机制的肿瘤细胞中过度表达，与细胞的MDR表型有关；属于此类的还有乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、蒽环类耐药相关蛋白(ARA)等。 非典型MDR(atMDR)则无药物积聚的减少，而与一种积极参与细胞毒药物致死反应的拓扑异构酶Ⅱ含量及活性的改变有关；GST-GSH(谷胱甘肽转移酶．谷胱甘肽)加速化学药物代谢而产生耐药；另外钙调蛋白、金属硫蛋白、细胞修复功能加强、药物分布变化、P53基因突变与耐药等均有一定关系。 目前发现有多种药物可逆转肿瘤多药耐药，统称为MDR逆转剂或调节剂(resistance modifers，RMs)，包括以下几类：①钙离子通道阻滞剂：如异博定、硫氮草酮和硝苯吡啶等；②免疫抑制剂：环孢素类等；③抗激素类：抗黄体酮化合物和三苯氧胺等；④钙调蛋白拮抗剂：三氯拉嗪和吩噻嗪等；⑤奎尼丁类：包括奎尼丁和奎宁等；⑥蒽环类及生物碱类衍生物；⑦局麻药：如普鲁卡因、利多卡因等；⑧表面活性剂；⑨细胞因子：如IL-2和TNF等；⑩其他逆转剂：包括单克隆抗体及其偶联物、反义核酸、BSO等。这些逆转剂的作用机制和活性各有不同，可作用于能导致MDR的各个环节，包括DNA、RNA和蛋白水平，因为人体肿瘤细胞尚未发现有耐药基因的DNA扩增；故后二者更为重要.．PSC833为环孢素的类似物，其免疫抑制作用较低，而逆转P-gp的能力为环孢素的10倍。Bates S(2001)报告环孢素的衍生物PSC833与长春花碱联合应用逆转P-gp所导致耐药的临床I期试验，，79例进展期肾癌病人中3例CR，l例PR。PSC833剂量为12．5mg／蝇，每日2次，共8天，VLB 0．9ms／(Tn2·d)，连续静脉滴注5天。 Liu JH(2001)报告用三苯氧胺、秋水仙碱、长春花碱、5．FU治疗17例进展期肾癌，VLB 4m/m2iv dl、15，口服三苯氧胺100mg／d，秋水仙碱lmg／d，d1—2、13一16，5-FU 800mg／m。iv drip d2—5，结果1例CR，3例PR，有效率23．5％，中位生存期10个月。 2．单克隆抗体肾细胞癌的特异性抗原G250已经制备了单克隆抗体(mAbG250)，现在正在研究制备肿瘤疫苗的可能性。mAbG250能与肾透明细胞癌和大部分非透明细胞癌结合，用”。I标记的mAbG250可使肾癌及各器官转移灶成像，比传统成像技术更敏感。也可考虑用放射性碘标记的mAbG250进行治疗。 3．白介素-12 IL-12在动物实验中表现出较强的抗肿瘤效应，但在治疗晚期肾癌时导致病人死亡，使实验中断。IL-12与IL-2、IL-18或干扰素合用可能更有效。IL-12也有抗肿瘤新生血管形成的作用，尚待进一步研究。 4．基因治疗尚处于早期研究阶段，短期内无法进入临床应用阶段。(六)药物治疗与综合治疗的关系 1．放射治疗肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得根治效果，肾周围器官如小肠、肝脏、脊髓对放射线敏感，限制了放疗的使用。放射治疗用于术前或术后的辅助治疗，术前放疗较少应用，只是用于局部晚期肾癌及一些进展快、恶性程度高和巨大肾癌患者，术前放疗可使肾癌缩小，提高手术切除率和减少手术所致的肿瘤播散，但不能提高生存率。剂量以TD40Gy／4w为宜。较早有报道术前放疗可增加存活率，但1973年由Vanderwerf-Messing等进行的随机研究，比较用3000rad(相当于30Gy)术前放疗和不用放疗的 结果，证明可推迟局部复发，5年生存率无改善。至今无报道证实肾癌术前放疗的有效性。 术后放疗的目的为消灭残存的肿瘤或亚临床灶，许多报道均未能证明术后放疗可改善生存率。术后放疗适用于Ⅱ、Ⅲ期肾癌或肿瘤未切净的病例，可降低局部复发率，而提高生存率，Rafla报道99例病人行术后放疗的5年、10年生存率为56％和34％，对照组96例单纯手术组为17％和19％。术后放疗剂量以50Gy／5—6w为宜。 晚期肾癌可行姑息性放疗，是最有效的治疗手段之一，可缓解疼痛、改善生存质量、延长生存期，尤其适用于单个转移灶的病例，可显著提高5年生存率。剂量不少于DT 45—50Gy／4—5w。 2．动脉栓塞治疗可通过经皮穿刺行肾动脉插管，注射栓塞剂，使肾动脉栓塞，可使肿瘤坏死、缩小、肿瘤表面静脉萎缩，肾周围水肿，使手术出血较少，难度降低，增加难以切除的巨大肿瘤的切除机会；可减少肿瘤的播散；姑息性栓塞治疗可减轻病人的症状，如减轻血尿、疼痛、高血压、发热等，并使肿瘤缩小；肾动脉栓塞可激活病人的免疫机制；可用于肾癌大出血的止血。可用明胶海绵、硅橡胶栓剂、无水乙醇以及将栓塞剂和抗癌药物结合治疗，如将丝裂霉素微胶囊用于栓塞治疗，疗效良好，31例病人有18例肿瘤明显缩小。七、治疗(一)肾癌的内分泌治疗 对激素有一定的敏感性，肾癌细胞中存在雌激素、孕激素和雄激素受体，但含量低。有报道称孕激素可使肿瘤缩小，但大多数研究表明内分泌治疗有效率较低。现常用激素治疗改善晚期病人的一般情况，以及减少其他治疗的副作用。常用：甲孕酮500mg，口服，每日1—2次，或甲地孕酮160mg，口服，每日1次。丙酸睾丸酮lOOmg，肌注，每周2—3次。强的松20mg，口服，每日1次。(二)肾癌的化疗 肾癌的化疗疗效极差，不宜手术后进行常规化疗，多年研究发现。肾癌耐药性极为严重，1967年30种药物治疗247例肾癌，1977年42种药物治疗1703例肾癌，1983年53种药物治疗2416例肾癌，1983—1989年39种新药治疗2120例肾癌，有效率不足9％，从1983—1993年间的83个Ⅱ期临床试验中4093名病人的回顾性研究显示总有效率为6％。表21-1单药治疗肾癌的疗效 单药治疗最有效的药物为长春花碱(VLB)，常用剂量为0．1—0．2m/kg，每周一次，有效率为15％。其他常用药物有丝裂霉素、羟基脲、优福定、博莱霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和顺氯氨铂等，近年对一些新药如卡铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺、去甲长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇、健择、依立替康等进行研究，单药疗效均未超过VLB。 肾癌联合化疗常用以VLB为基础的方案，但是与VLB相比，疗效无明显提高。 MVB方案【临床应用】 适应证：晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：VLB 4mg／m2静脉注射，第1天MTX 500—2000mg／m2静脉滴注，于VLB 4小时后应用BLM 30mg／日肌内注射，第l、8天 亚叶酸钙于用MTX后3—6小时肌注或静注15mg，每6小时一次，共12次，72小时。每2周重复治疗。 【注意事项】 1．高剂量MTX治疗，有一定的危险性，必须不断地监测MTX的血药浓度。MTX血浆浓度降低到500mmol／L时，可停用亚叶酸钙。 2．高剂量MTX治疗前，必须碱化尿液，化疗中测尿的pH值，应为7．O左右。 3．化疗前1天必须开始水化，每日液体量高于2000ml，并利尿，连续3天。 4．平阳霉素为博莱霉素的A5成分，可代替博莱霉素。【不良反应与防治】 1．MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制还原型叶酸的生成，甲酰四氢叶酸为其解毒剂，用于高剂量MTX治疗后的解救。 2．高剂量MTX化疗，可引起严重的口腔炎、胃炎、出血性肠炎，严重时可引起肠穿孔死亡；引起骨髓抑制、脱发及间质性肺炎；可引起肝硬化、脂肪肝和肾毒性；可引起生育障碍和畸胎。 3．VLB血液学毒性强于VCR，周围神经毒性较明显，可导致指(趾)尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等；有胃肠道反应；局部刺激较明显，可引起注射部位血栓性静脉炎，漏出血管可导致局部组织坏死。 【临床评价】Bell DR(1984)报告用MVB方案治疗34例晚期转移性肾癌病人，PR 30％，无CR，有效者中位生存期为110周，明显长于无效的病例。 里见、佳昭等(1985)用培洛霉素代替博莱霉素即MVP方案治疗晚：期肾癌，总有效率为36％。培洛霉素为博莱霉素的衍生物，用药时个体：差异较大，应从小剂量开始，遇过敏反应，应停药；此药与博莱霉素相：似，有肺毒性，对有肺脏疾病的病人及老年病人，应注意慎用。 VAu方案 【临床应用】适应证：肾癌术后病人。 剂量与用法：VLB 5mg／m2静脉推注，第l天ADM 30mg／m2。静脉推注，第1天 。每4周重复，共5周期。UFT 900m/d口服，2—3年 【注意事项】 1．阿霉素有心脏毒性，可用表阿霉素代替，对有心脏疾病者和老年病人应注意预防心脏毒性。 2．优福定(UFT)为呋喃氟尿嘧啶(FT-207)和尿嘧啶(Uracil)的复方制剂，两者比例为1：4。【不良反应与防治】 1．注意避免骨髓抑制，必要时用集落刺激因子治疗。 2．ADM有心脏毒性，其终生累积量为500—550m/ m2，EPI终生累积量为700—900mg／m2；阿霉素可引起心电图改变，甚至急性充血性心力衰竭。【临床评价】 Masuda F(1992)用VAU方案治疗31例肾癌根治术后病人，1年生存率100％，3年和5年生存率为96％，明显高于60例对照组病人，其1年、3年、5年生存率为81％、72％、60％，P< O．01。IL_2【临床应用】 适应证：1985年Rosenberg首先采用IL-2治疗晚期肾癌，1992年FDA批准IL-2用于生活状态好的晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：IL-2用量为720，000IU／kg，静脉推注，每8小时1次。每周用药5次。【注意事项】 1．初期治疗时半数以上的病人需用升压药维持血压，7％患者需气管插管辅助呼吸，少数病人需透析治疗，死亡率近4％。 2．病人可有高热、寒战、呕吐、腹泻及心、肝、肾功能不全。【不良反应与防治】 1．主要副作用称为毛细血管渗漏综合征，病人的毛细血管渗透性增加，血浆外渗，血容量降低，器官间质水肿，出现低血压、水潴留和少尿，停药后可在短时间内恢复。 2．停用IL-2几乎所有副作用可迅速消失，‘肾功能异常的病人中62％于7天内恢复正常，95％病人30天内恢复正常，死亡率低于2％。近期采用此疗法治疗，基本不出现死亡病例。【临床评价】 IL-2是T辅助淋巴细胞在对抗原或抗原诱导的静止期T细胞的激活后，产生的分子量为15000的糖蛋白，可在体内产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和增加自然杀伤(NK)细胞的功能，刺激T细胞，发挥抗肿瘤作用。 255例病人中部分获得CR及PR，总缓解率15％一20％，CR者平均生存时间40个月，PR者24个月，超过75％的CR患者无病生存3年以上，少数可超过5年。 Yang等对260例患者用3种剂量和用药方法治疗，大剂量静脉推注组用750 000IU／kg，每8小时1次，缓解率20％，CR 3％，PR 17％；小剂量静脉推注组用75 000IU／kg，每8小时1次，缓解率15％，CR 7％，PR 8％；皮下注射组用120 000IU／d，皮下注射，每周5次，毒性与缓解率与小剂量静推组相似。大剂量组的缓解时间长，但毒性大，52％的病人需用升压药，而小剂量组仅3％出现低血压。因此认为小剂量组也是有效的。皮下注射组毒性小，可门诊治疗，使用逐渐增多。Cannobbio(1996)综合文献报道72例采用低剂量IL-2，用72 000 IU／kg，每8小时1次，每周用药5次治疗，CR 5例，PR 9例，总有效率19％。IL-2与LAK细胞联合方案【临床应用】适应证：1985年Rosenberg首先应用IL-2与LAK细胞联合方案治疗晚期肾癌i剂量与用法：IL-2 30 000—100 000 IU／kg，每8小时输注1次，抛一5天，2天后用血细胞分离机分离病人的淋巴细胞，在体外与IL-2共同培 养3-4天，激活NK细胞，然后与IL-2一起回输给病人。或单用IL-2，第l周治疗后休息l周，再用IL-2 4—5天。【注意事项】与单用IL-2类似。 【不良反应与防治】 与单用IL-2类似，350例病人中6例死亡。【临床评价】 1．LAK细胞主要是被激活的NK细胞。另有肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)，加用IL-2培养至(2—3)×101。后回输，TIL细胞的抗肿瘤特异性更强，比LAK细胞强50—100倍。 2．单用IL-2组52例，CR 2例，PR 7例，有效率21％。 3．IL-2与LAK细胞联合方案组72例，CR 8例，PR 17例，有效率35％，有效病人缓解期达24个月。 4．TIL细胞与环磷酰胺和IL-2合用能消除晚期的大肿瘤，而单用IL-2无效。 IFN【临床应用】适应证：20世纪80年代初开始用于晚期肾癌。剂量与用法：常用IFNα_2a。和IFN α_2b, 3×106IU开始，每周肌内注射3次，逐渐增加至9×106IU，每周3次，8周为l疗程，有效者可继续应用至肿瘤进展为止。【注意事项】 1．基因重组IFNα_2b不易产生抗干扰素抗体，而IFNα_2a易产生抗干扰素抗体，从而降低疗效。 2．连续给药比间歇给药疗效好。 3．疗效显示较慢，且剂量与反应关系有时不平行。 【不良反应与防治】 1．常见流感样症状 有发热、疲乏、寒战、食欲不振，剂量越高，反应越大，用药时间延长可使反应降低，停药后症状消失。 2．胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻、腹痛常见，可造成体重下降。 3.神经系统反应 有嗜睡、精神紊乱、定向障碍，高剂量可有严重反应，如幻觉、昏迷、脑电图变化，反应是可逆的，停药后l～2周恢复。 4．血管反应有低血压、心动过速；血液系统反应有白细胞和粒细胞降低，对红细胞和血小板影响较小；对肝、。肾功能可有影响；可出现皮肤反应。【临床评价】 Muss总结文献报告的823例病例中，有130例有效(16％)。DeMulder报告IFN。和IFN，的协同作用，25例病人中有2例CR，6例PR，总有效率28％。日本研究IFN，治疗肾癌，高剂量组用40×106IU／m2，静脉注射，每周连用5天，8周为一疗程，低剂量组用(8—12)×106IU／m2，皮下或肌内注射，高剂量组30例，有效率20％，低剂量组32例，有效率9．4％，高剂量组疗效好。IL-2和IFN联合方案【临床应用】 适应证：用于晚期肾癌剂量与用法：每周第1-4天，静脉输入IL-2 2×106lU／m2，皮下或肌内注射IFNα_2a6×106IU／m2，4周为l疗程，观察2周。【注意事项】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【不良反应与防治】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【临床评价】 UCLA’医学中心52例患者，4例CR(8％)，9例PR(17％)，总有效率25％。CR病人中，平均有效期17个月，无毒性死亡。治疗在门诊进行，偶有需住院者。另一个类似方案中，34例病人，29％的病例发生肿瘤部分退化。法国多中心研究表明，二药联合应用，其有效率和无病生存期均比单药好。仪干扰素和13一顺式维甲酸(CRA)合用，能加强疗效，用(3—9)×106lU IFNα_2a和每日lmg／kg CRA合用，43例病人中13例有效，CR 3例，PR 10例，平均缓解时间22个月，提示比单用干扰素好。Atzpodien J报告联用CRA、IL-2、IFN和5一FU，45例病人中6例CR，14例PR，有效率44％，47％的病人稳定。IFN。和5一FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期肾癌。剂量与用法： 5一FU 0．75g／m2。静脉滴注，第l一5天IFN。200万IU／m2肌内注射，第1—5天4周重复，共3周期。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 1．为预防呕吐，可给予5-HT3受体拮抗剂和胃复安、苯海拉明、地塞米松等药物止吐。 2．按使用干扰素常规对症处理。【临床评价】 大规模研究结果，IFN。单药有效率15％，5-FU单药有效率低于10％，二药联用有效率33％。Mayo诊所用IFN。20×106 IU／m2，每周3次，加用阿司匹林每日2片，29例中10例有效，有效率34％，平均缓解期超过10个月。 IL-2、IFN。和5-FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期转移性肾癌。剂量与用法： t5-FU 600mg／m2连续静滴，第1-5天IFN。4×106IU／m2每日皮下注射IL-2 2×106IU／m2连续静脉滴注，第l一5天4周重复，共2～3周期为一疗程。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 与使用干扰素和白介素-2相同。【临床评价】 1993年德国治疗39例病人，CR 15．4％，PR 30．8％，有效率46．2％(18／39)。MD Aderson肿瘤中心治疗27例，CR 16％，PR 31％，有效率47％，病人转移部位有肺(42％)、软组织(75％)、骨(33％)、淋巴结(33％)。 1996年Haninen报告120病人，缓解率39％，CR 13例，PR 34例，高危病人用3种药物者62例，2年生存率65％，对照组用IFN。和IL-2者44例，2年生存率27％，单用IL-2者10例，2年生存率O。但对低危病人。三药合用生存率不比高危病人好，其他报道也有类似观点。也有报告认为三药联用不比单用IL-2好。另有单用VLB和联合应用VLB和IFN&．2。比较，单药组缓解率3％，平均生存期8．8个月，联合用药组缓解率16％，平均生存期15．8个月，病理分级Ⅲ级病人缓解率单药组14％，联合用药组缓解率52％。

纵观整个肿瘤治疗历史，耐药已经成为治疗效果影响最大的因素。在引入化疗药物之后，耐药已经困扰医生以及患者超过半个世纪之久。在当前分子靶向药物和个体化医疗时代耐药依旧是难以对付的问题。

肿瘤药物的耐药有两种形式：固有耐药(intrinsic resistance,也叫做天然或者原发耐药)和获得性耐药(acquired resistance,也叫做逃逸性耐药、适应性耐药或者继发性耐药)。

在临床中，疾病耐药是指在接受一段时间初始治疗后发现肿瘤进展。在肿瘤治疗时，“耐药”一词经常作为“疾病进展”的同义词来使用。一旦某位患者对某种药物产生了继发性耐药，通常是其他药物开始新的治疗。其依据的假设就是之前使用的药物已经失效了，现在几乎全部的治疗指南都建立在该假设上。

经典的耐药（Goldie-Coldman）假说：随着时间的推移，来自肿瘤自身的自发突变将会导致耐药克隆的增加。由于肿瘤具有高度的异质性，根据达尔文进化论原理，耐药的突变体被选择出来，或者处于休眠期的原发耐药肿瘤干细胞亚群能导致肿瘤再生长或者散播。

通常，治疗中进展的肿瘤被认为是发生了永久性的改变,因而需要不同的治疗计划。这种看法有几个原因。

首先，之前的很多研究对发生耐药突变的细胞进行实验分析。这些研究通常使用毒性药物对细胞进行长时间处理，持续增加浓度。这样的药物浓度要比临床所使用的高很多。基于这样的研究，在1979年对多重耐药(MDR)表型的发现，其由P-糖蛋白药物外排转运体的过表达造成的。但随后多个对P-糖蛋白拮抗剂3期临床试验未能显示任何疗效时，MDR的临床相关性受到了质疑。

其次，某些基因发生耐药突变，如EGFR、BCR-ABL和KIT等。这些突变可以解释吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的继发性耐药。

最后，在出现疾病进展时停止治疗是当前临床试验实施中的主要模式。因此，现在药物轮换使用的方法还处于一种尝试。

关键点

1、在疾病进展之后使用相同的治疗药物无效通常认为是由于耐药性导致，但也有观点认为在癌症进展后，再次给药也具有一定的敏感性；

2、自发、可逆和表观耐药机制可能解释再次给药有效现象，或者癌细胞可能独立于耐药而增殖。

3、被选择出来的耐药克隆细胞也许并不是对治疗的主要对象。

4、需要重新评估耐药的定义，明确疾病进展时对耐药和何时换药的指导。

5、将耐药机制应用至临床实践能够获得的好处暂时超过传统给药方案，包括增加治疗选项，降低成本，并且在未降低效果的同时提高生存质量。

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口服的小分子靶向药物，在服用一定时间以后就会产生耐药性。比如非小细胞肺癌，在使用吉非替尼的时候会发生EGFR突变，但是用了一段时间以后，它会发生另外一个基因突变——T790M突变，这个时候再用吉非替尼疗效就不好了，就需要使用奥希替尼。所以在临床治疗当中，每个病人要根据自己的实际情况来选择用药，不对症用药可能不但达不到治疗的效果，而且会产生严重的不良反应。