护理毕业论文直肠癌

这个你是不是应该自己先去找找自己专业的方向，然后选择一个你熟悉的方向去找找类似的范文呢，之后再去确定题目也不迟也，有个题目最好列个大纲一起给你们来时看看，只要你们老师说没问题那就行了。下面将会列举几种本科护理毕业论文的题目，你可以从中挑选一个适合自己的强项进行论述，相信肯定会马到成功。人性化护理在妇产科临床护理中的应用效果护士在护患纠纷中的心理应激与对策慢性肾功能衰竭患者的心理分析及护理护患沟通技巧及对病人康复的重要性慢性支气管炎病人健康教育效果分析护患沟通技巧及对病人康复的重要性对老年性痴呆患者进行认知功能训练的效果探讨人性化护理应用于妇科护理的临床分析品管圈在提高住院患者大小便送检率中的应用机械通气治疗重症哮喘的气道护理体会5万人次静脉输液无严重输液反应的原因剖析呼吸重症监护室内机械通气相关性肺炎护理体会用SHEL模式对精神科与综合科护理不良事件的对照研究腔镜下宫颈癌根治性切除术的手术配合及体会速康复外科理论在老年输尿管软镜下上尿路结石钬激光碎石术中的应用肿瘤内科患者应用全程健康宣教的临床观察皮肤真菌感染的发病原因分析及护理措施探讨基层医院护理不良事件的分析与对策浅谈重症监护患者心理护理问题及策略分析浅谈关于恶性肿瘤护理中存在的问题及思考整体护理对脑卒中后吞咽困难患者的康复作用系统护理对病毒性角膜炎患者的护理效果心理护理干预在老年慢性心力衰竭患者中的应用研究优质护理用于急性腹膜炎患者的效果观察全胃切除治疗胃癌的护理分析皮肤科患者用药依从性改变及护理对策住院患者护理级别划分与医保管理方法及策略2型糖尿病患者健康教育进关于疾病预防控制机构护理工作职能定位的探讨

护理是诊断和处理人类对现存的或潜在的健康问题的反应。护理在我们生活中是必不可少的。它是人们健康的保障。护理与健康不可分割。护理的重要性是不言而喻的。那么关于护理本科论文题目有哪些呢？如下：1、循证护理在预防化疗期白血病患者口腔溃疡中的应用2、宫颈癌根治术后尿潴留的预防性护理3、高血压患者不遵医饮食行为的原因分析和对策4、神经外科危重病人人工气道的护理研究5、脊髓损伤患者膀胱功能的早期康复训练及效果分析6、护理干预对糖尿病遵医行为影响的研究7、医院专职陪护人员压力因素的分析8、腹腔镜异位妊娠手术患者的护理查房9、医院供应室护士职业危害与自我防护措施10、新生儿头皮静脉留置针应用问题分析与对策11、护士在护患纠纷中的心理应激与对策12、对早产儿家属实施系统健康教育的效果观察13、化疗药物对肿瘤科护士的危害与职业防护14、老年患者腹部手术近期并发症原因分析及护理对策15、老年糖尿病夜间低血糖的预防及护理16、手术室护理人员的职业危害及防护17、外科术后病人镇痛满意度调查及护理对策18、急诊护士工作压力源及相关因素分析19、护士长非权力影响力在护理管理中的应用20、影响剖宫产产妇母乳喂养的因素分析及护理对策21、影响产妇泌乳不足原因分析及护理对策22、产妇产生焦虑抑郁情绪的原因分析及护理干预23、陪护人员的负性心理对癌症患者的影响24、维持性血液透析中低血压的发生原因及护理对策25、妇科肿瘤术后并发下肢深静脉栓塞的原因分析及护理26、预见性护理程序在院前急性心肌梗死救治中的应用27、肿瘤患者化疗期间失眠原因分析及护理对策28、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的作用29、肿瘤病人化疗后并发便秘的原因分析及护理对策30、运用人性排班法提高儿科护理工作满意度31、手术室护士的职业危害因素及自我防护对策32、血液病患者静脉渗漏性损伤的护理33、PBL教学法在护理查房中的应用及效果评价34、手术室护理记录常见问题的分析及对策35、术中应用气压止血带的不良反应及护理对策36、内科住院病人睡眠质量及影响因素的调查及护理37、血液透析患者的生活质量调查及护理对策38、脑卒中患者抑郁状况调查分析与护理对策39、手术室护理工作中锐器致伤的原因及防范措施40、外伤性截瘫患者抑郁状况调查及护理对策41、重症监护病房护士的压力源分析及应对方式42、产科护士工作压力源与应对方式调查43、大面积烧伤患者输液渗漏的原因分析及护理44、风险管理在急诊护理管理中实施体会45、手术室护理带教工作存在的问题及对策46、严重烧伤患者营养支持的临床护理体会47、直肠癌肠造口患者生活质量的调查分析及护理干预48、护理干预对改善慢性阻塞性肺疾病患者生活质量的影响49、家庭护理干预对精神分裂症患者预后的影响50、全子宫切除术患者术前的不良心理及护理干预51、沐舒坦雾化吸入防治术后肺部并发症的护理观察52、剖宫产率上升的原因调查及干预53、高血压病患者生活方式的健康教育及护理干预54、护理人员发生意外针刺伤原因分析及预防措施55、GCS评分在高血压脑出血微创清除术护理中的应用

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引言在全球范围内，结直肠癌发病率位居第三位，死亡率位居第二位。在我国，结直肠癌发病率已跃升至第二位，死亡率位居第五位。自1960年代至今，5-FU（5-氟尿嘧啶）联合奥沙利铂或伊利替康的化疗方案，一直是转移性结直肠癌治疗的基石。近些年，抑制血管新生的药物（如抗VEGF单抗，贝伐珠单抗），抗EGFR单抗（如西妥昔单抗），逐渐获批与化疗联合，用于转移性结直肠的一线和二线治疗。此外，三氟尿苷/替吡拉西（TAS-102）、瑞格菲尼、呋奎替尼用于三线治疗和挽救治疗。如何根据结直肠癌的分子生物学特征、肿瘤位置、既往治疗、患者状态等因素进行精准治疗，对转移性结直肠癌的治疗至关重要。下面，我们一起来了解一下结直肠癌如何精准治疗，使患者获益最大化。 01 手术治疗对于发生肝转移或肺转移的结直肠癌患者，经外科评估后，如果可以手术切除，进行手术切除。对于潜在可手术切除的转移性结直肠癌患者，进行转化治疗（conversion therapy）后，约40%的患者可以进行手术。然而，手术后仍有75%的复发率。转化治疗没有明确的标准治疗方案，通常是： A. 对于RAS 基因野生型患者，双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR抗体（西妥昔单抗）。 B. 对于RAS基因突变和右半结肠癌患者，双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。 02 一线治疗大多数转移性结直肠癌的标准一线治疗方案，是两种不同组合的双药化疗： A. 氟嘧啶（5-FU/亚叶酸）+ 伊立替康，即FOLFIRI组合 B. 5-FU/亚叶酸或卡培他滨 + 奥沙利铂，即FOLFOX或CapOX 两种化疗的疗效相当，只是不良反应有所不同。联合伊利替康的化疗组合胃肠道不良反应发生率更高，而联合奥沙利铂的化疗组合易导致严重的周围神经病变。化疗3药联用，比如 FOLFOXIRI，可能比2药联用疗效更好，但副作用也更大。适用于没有严重合并疾病，或急需缩小肿瘤体积的患者。在转移性结直肠癌的一线治疗中，为了更进一步增强疗效，化疗常与EGFR单抗，如西妥昔单抗，或VEGF单抗，如贝伐单抗，联合治疗。 EGFR单抗用于RAS 基因和BRAF基因均为野生型的左半结肠癌患者，方案为：化疗双联（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR单抗（西妥昔单抗）。 VEGF单抗没有生物标志物作为用药指导，通常用于RAS基因突变患者，方案为：双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。另外，病变的发生位置对治疗方案的选择也有影响。位于右半结肠（盲肠、升结肠和横结肠）的结直肠癌通常具有特定的组织学和分子特征：低分化、高粘蛋白表达、BRAF突变和MSI，总体预后相对较差。由于EGFR单抗对右半结肠癌患者未显示获益，无论是否伴RAS突变，右半结肠癌患者的一线治疗不联合使用EGFR单抗，而是使用VEGF单抗。 03 维持治疗如表1所示，在一线诱导治疗后，由于化疗毒性较大，对治疗有反应但不能进行切除的患者，通常在4-6个月内转为维持治疗。与停药相比，5-FU联合贝伐单抗的维持治疗，患者能够获得PFS（无进展生存）获益。 04 二线治疗一线治疗疾病进展后，大部分患者不得不接受二线治疗，以延长生存期。二线治疗方案的选择，取决于病人和疾病情况，以及一线治疗的方案。关于单抗治疗，一线接受过EGFR单抗治疗的患者，通常在二线转为抗血管生成药物---贝伐单抗。在一线治疗中使用贝伐单抗，二线治疗更换化疗方案后，仍可以继续与贝伐单抗联用。对于RAS野生型的患者，二线治疗中应用抗EGFR单抗单药或与化疗联合都有治疗作用。然而，如果一线已经使用EGFR单抗，二线治疗不建议继续使用，而是改用贝伐单抗。另外，与一线治疗的建议一致，右半结肠癌患者在二线治疗不建议使用抗EGFR单抗进行治疗。 05 三线和四线治疗二线进展后的三线和四线治疗，主要包括核苷类药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）、多酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和呋奎替尼。有临床研究显示，TAS-102与贝伐单抗联合使患者获益，因此也可以考虑在后线治疗中二者联用。 06 免疫治疗在化疗和靶向治疗之外，免疫治疗已经成为转移性结直肠癌治疗的第三个重要选择。约5%的转移性结直肠癌患者携带MSI-H/dMMR的患者。这部分患者可以选择PD-1单抗治疗。研究显示，PD-1单抗帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的治疗反应率（ORR）分别达到40%和31%。当CTLA-4单抗（伊匹木单抗，尚未在中国获批上市）与纳武单抗联用，疗效进一步改善，治疗反应率（ORR）达到55%，疾病控制率（DCR）80%，12个月生存率85%。基于以上数据，FDA已批准CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于携带MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线和后线治疗。对于大部分（95%）不携带MSI-H/dMMR的患者，仅仅使用免疫检查点抑制剂的疗效不显著。对这部分患者，不少临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗。不同的联合方式如下图：07 EGF/MAPK通路小分子抑制剂结直肠癌EGF/MAPK通路分子发生突变很常见。最常见的突变分子是KRAS、NRAS和BRAF。下图是针对MAPK信号通路突变的单抗药物和小分子药物。下图中的一部分药物，如ADC药物（T-DXd和T-DM1）、MEK抑制剂（Binimetinib和Trametinib）、PI3K抑制剂（Alpelisib）等尚未获批用于晚期结直肠癌的治疗，目前处于临床试验阶段，或理论上对晚期结直肠癌有潜在治疗作用。（1）靶向HER2过表达的治疗据报道，HER2过度表达的频率在乳腺癌中为20-25%，在胃食管腺癌中为10-15%，但只存在于约3-5%的结直肠癌患者。在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态检测。靶向HER2（ERBB2）的单抗和小分子药物对于乳腺癌和胃癌已经是标准治疗的一部分。目前正在逐渐扩展至结直肠癌的治疗。 RAS野生型-HER2过度表达的结直肠癌患者预后不良，且对EGFR抗体治疗有耐药性。这就为靶向HER2过表达结直肠癌的治疗提出了必要性。一项II期临床试验，探索了曲妥珠单抗（Trastuzumab，靶向HER2的单抗）联合拉帕替尼（lapatinib，小分子HER2抑制剂），对标准治疗（包括西妥昔单抗）耐药结直肠癌患者的疗效。HER2激活（扩增、过表达、激活性突变）亚组患者的治疗反应率（ORR）达到38%，无进展生存期（PFS）个月。说明针对HER2激活的靶向治疗能使患者临床获益。目前，靶向HER2过表达的ADC（antibody-drug conjugate，抗体偶联药物）药物，如图2中的T-DXd和T-DM1，也初步显示能使结直肠癌患者获益。因此，靶向HER2治疗，对标准治疗无效的RAS野生型结直肠癌是一种可行的治疗选择。（2）靶向BRAF突变的治疗 BRAF突变发生在5-10%结直肠癌，主要是V600E型。 BRAF V600E突变结直肠癌的典型特征是：右结直肠癌、肿瘤分化不良、腹膜转移和DNA高甲基化和微卫星不稳定（MSI）。由于BRAF V600E突变结直肠癌的治疗反应性差，且预后不良，一线治疗通常采用3药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐单抗。在二线治疗，BRAF V600E突变常与MSI-H并存。如果检测到存在MSI-H，优先使用免疫检查点抑制剂进行治疗。对于无MSI-H的BRAF-V600E突变患者，欧盟药监局批准康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗作为二线治疗方案。（3）其他突变抑制剂 NTRK基因融合在结直肠癌非常罕见，发生率约为。对于一线和二线标准治疗后进展，经检测发现NTRK基因融合突变的患者，可以使用靶向NTRK的拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（ entrectinib）进行治疗。 RAS突变和TP53突变虽然在结直肠癌更常见，但由于二者分子结构和功能特性的特殊性，开发抑制剂药物难度很大。目前有两种针对KRAS G12 C突变的抑制剂：Sotorasib和Adagrasib，早期临床试验显示对晚期结直肠癌的治疗反应率（ORR）分别为和22%。总结近年来，转移性结直肠癌的治疗有了很大的改善。采用最新化疗和靶向治疗方案进行转化治疗，一部分转移性结直肠癌患者获得手术切除转移灶的机会，甚至被治愈。对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者，根据基因突变（RAS/RAF/MSI）类型和临床特征（病灶处于右半结肠还是左半结肠，以及患者身体状况）选择不同的治疗方案，明显优化了治疗效果。对生物标记物，如dMMR/MSI-H、HER2扩增、BRAF V600E突变和NTRK 融合，进行检测，进一步使患者获得精准治疗的机会，从相应的免疫治疗或靶向治疗中获益（表2）。然而，转移性结直肠癌的精准治疗还有很大的提升空间，还需要开发出更多的生物标记物和对应的精准治疗药物。参考文献 [1] Precision medicine for metastatic colorectal cancer in clinical practice. Ther Adv Med Oncol 2022, Vol. 14: 1–25. [2] Landscape of Immunotherapy Options for Colorectal Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives beyond Immune Checkpoint Blockade. Life 2022, 12, 229. [3] HER2 targeted therapy in colorectal cancer: New horizons. Cancer Treat Feb 22;105:102363. [4] CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020

1. 细胞背景： HCT116细胞是由M·Brattain等人于1979年从一位患结直肠癌的48岁男性病人中分离得到的。该细胞在半固体琼脂糖培养基中形成克隆，在无胸腺裸鼠中有致瘤性，形成上皮样的肿瘤，属于上皮样贴壁生长的肿瘤细胞系。 2. 应用范围和前景：结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率位居第三，死亡率位居第二，根据 GLOBOCAN 数据显示，2018 年全球结直肠癌新增 185 万例，约 88 万人死亡，给人类健康带来了巨大威胁。[1]因此，研究结直肠癌的发病机制以及治疗手段对临床诊断和治疗结直肠癌具有十分重要的意义。目前，在药物开发的最初级阶段即细胞生物学水平的鉴定中，HCT166细胞已成为结直肠癌研究领域中被广泛使用的模式细胞，具体应用举例如下：（1）探究药物影响结直肠癌细胞增殖，迁移和侵袭的机制。例如：PPARα在白霉素处理的HCT116细胞迁移活性及CYP2S1和CYP1B1的表达中起重要作用[2] （2）探究药物影响结直肠癌细胞生长的体外作用机制，如细胞凋亡和细胞周期改变等。例如：Raddeanin A通过PI3K/AKT通路调控人HCT116细胞凋亡和周期阻滞[3] （3）探究药物对结直肠癌治疗的敏感性和耐药性。例如：Doxorubicin抑制HCT116细胞中miR-140的表达而上调PD-L1，从而使肿瘤细胞对药物产生耐药性[4] （4）开发新的癌相关信号通路，为临床治疗结直肠癌提供指导：例如，研究Notch和Wnt信号通路在结直肠癌细胞HCT116耐药中的意义等[5] （5）开发LncRNA和miRNA在结直肠癌治疗中的新途径。例如：在HCT116细胞中，YWHAE长链非编码RNA通过激活K-Ras/Erk1/2和PI3K/Akt信号通路与miR-323a-3p和miR-532-5p竞争，为结直肠癌的治疗提供新的靶位点[6] 如上所述，HCT116细胞在结肠癌的各种机制都具有重要的研究价值，而最基本的研究思路一般都从分子层面即基因或蛋白开始，因此CRISPR/Cas9技术的身影也就理所当然地出现在许多研究课题中，毕竟它在研究致癌相关的单基因功能中有着无可替代的优势。如发现TRPM4在人结直肠癌中高表达，似乎与结直肠癌细胞的增殖、细胞周期和侵袭有关，通过在HCT116细胞中利用CRISPR/Cas9技术对TRPM4基因敲除后发现肿瘤细胞的迁移和侵袭的确都降低了，同时伴随着细胞周期的改变[7]；以及Cell报道利用CRISPR/Cas9技术，将野生型KRAS替换为突变型使得杂合突变的HCT116细胞对药物治疗更为敏感[8]；再如利用CRISPR/Cas9技术对HCT116细胞中的Tks4基因敲除，表现出显著的上皮间质转化，细胞运动增加，细胞间的粘附程度降低，发现Tks4基因在EMT调控和肿瘤发展中发挥重要作用[9]；发现CTC1L1142H突变导致端粒酶维持受损，研究人员利用CRISPR/Cas9技术对HCT116细胞中的CTC1点突变，证实了CTC1:STN1相互作用为抑制端粒酶活性所必需[10]。可以看出，研究人员对于CRISPR/Cas9技术的青睐是毋庸置疑的，源井生物提供的CRISPR/Cas9技术服务也为众多科研人员解决了实验难题，如细胞基因敲除不彻底、细胞基因敲入不稳定等等，让更多科研人员能顺利实现他们的科研目标。 1. 基因点突变[11] Hiroyuki Kato等研究者利用CRISPR/Cas9技术在HCT116细胞中突变了UTX基因第137和138位氨基酸：G137V和 G137VΔ138，发现原本表达于细胞核的野生型UTX，在两种突变株的细胞核中表达量大大降低了，而在细胞质中的表达增加了，如图A-C所示：A,B为免疫荧光图片，C为Western Blot结果；免疫共沉淀的结果如图D所示，这是一种新的UTX调控机制，文章中还进一步揭示了UTX与MLL3/4复合物（ASH2L, PTIP and PA1是MLL3/4复合物的成分）相互作用在癌症形成中的重要性。 2. 基因敲除[12] Sara Steinmann等人利用CRISPR/Cas9基因编辑技术获得了DAPK1缺失型的HCT116单克隆细胞系，最终揭示了DAPK1对结直肠癌侵袭性的影响。经过Western Blot验证，Sara Steinmann等人得到了三种DAPK1基因敲除型单克隆细胞（如图A所示）。免疫荧光实验检测pERK1/2主要位于野生型HCT116细胞质，然而在三种基因敲除型细胞中，pERK1/2均在细胞核中显著表达。（如图B所示）由于绒毛膜尿囊膜模型（CAM）实验是血管生成的经典体内模型，研究人员将DAPK1基因敲除型克隆和野生型HCT116细胞移植到鸡CAM上，并在蛋中培养5天，发现DAPK1的缺失导致CAM体内生长模式的改变和肿瘤出芽的增强(如图C所示) 此外，该研究团队利用大鼠脑3D体外模型发现肿瘤细胞在鸡胚胎器官中有更多的扩散，并且侵袭能力也增强了。DAPK缺失型HCT116细胞表现出更多的弥散性肿瘤细胞，并优先在鸡胚的肝、心、脑中积累（如图D所示）。最后，研究人员发现DAPK1-ERK1信号通路参与了CRC的转移过程(如图E所示)。 3. 基因敲入[13] Bax是促凋亡Bcl-2基因家族成员之一，在线粒体依赖的凋亡起始中发挥重要作用，R Peng等研究人员在BAX-KO HCT116细胞中敲入了5种位于Bax基因上且与Bcl-2其它成员有相互作用的突变位点。已有文献报道BAX-KO HCT116细胞在一种甾醇类药物 sulindac的刺激下并不会发生凋亡，而R Peng等研究人员发现在BAX-KO HCT116细胞中敲入WT BAX能恢复sulindac和TRAIL引起的HCT116细胞凋亡；敲入K21E和D33A突变，Bax介导的凋亡被完全恢；敲入D68R和 S184V突变只恢复了一部分，而敲入L70A/D71A突变恢复药物引起的凋亡程度更低。该研究是在目的基因敲除了的目的细胞的基础上，再进行含有突变位点的目的基因敲入以及WT目的基因敲入（作为对照），便可清晰地了解目的基因表达的蛋白和与之相互作用的其它蛋白间相互作用的特定位点关系，是一个验证通过生物信息学分析得到的预测位点是否在蛋白质相互作用中真实起作用的好方法。因此，源井生物也为科研人员提供了相应的服务便利，在享受细胞基因敲入服务的同时，还会得到我们赠送的基因敲除细胞，满足科研人员的各种研究需求。参考文献 : [1] Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for cliniciansvol. 68,6 (2018): 394-424. doi:[2] Khor CY, Khoo BY. PPARα plays an important role in the migration activity, and the expression of CYP2S1 and CYP1B1 in chrysin-treated HCT116 cells. Biotechnol Lett. 2020;42(8):1581-1595. doi: [3] Meng C, Teng Y, Jiang X. Raddeanin A Induces Apoptosis and Cycle Arrest in Human HCT116 Cells through PI3K/AKT Pathway Regulation In Vitro and In Vivo. Evid Based Complement Alternat Med. 2019;2019:7457105. Published 2019 May 26. doi: [4] Naba NM, Tolay N, Erman B, Sayi Yazgan A. Doxorubicin inhibits miR-140 expression and upregulates PD-L1 expression in HCT116 cells, opposite to its effects on MDA-MB-231 cells. Turk J Biol. 2020;44(1):15-23. Published 2020 Feb 17. doi: [5] Kukcinaviciute, Egle et al. “Significance of Notch and Wnt signaling for chemoresistance of colorectal cancer cells HCT116.” Journal of cellular biochemistry vol. 119,7 (2018): 5913-5920. doi: [6] Bjeije, Hassan et al. “YWHAE long non-coding RNA competes with miR-323a-3p and miR-532-5p through activating K-Ras/Erk1/2 and PI3K/Akt signaling pathways in HCT116 cells.” Human molecular genetics vol. 28,19 (2019): 3219-3231. doi: [7] Kappel, Sven et al. “TRPM4 is highly expressed in human colorectal tumor buds and contributes to proliferation, cell cycle, and invasion of colorectal cancer cells.” Molecular oncology vol. 13,11 (2019): 2393-2405. doi: [8] Szeder, Bálint et al. “Absence of the Tks4 Scaffold Protein Induces Epithelial-Mesenchymal Transition-Like Changes in Human Colon Cancer Cells.” Cells vol. 8,11 1343. 29 Oct. 2019, doi: [9] Burgess, Michael R et al. “KRAS Allelic Imbalance Enhances Fitness and Modulates MAP Kinase Dependence in Cancer.” Cell vol. 168,5 (2017): . doi: [10] Gu, Peili et al. “CTC1-STN1 coordinates G- and C-strand synthesis to regulate telomere length.” Aging cell vol. 17,4 (2018): e12783. doi: [11] Kato, Hiroyuki et al. “Cancer-derived UTX TPR mutations G137V and D336G impair interaction with MLL3/4 complexes and affect UTX subcellular localization.” Oncogene vol. 39,16 (2020): 3322-3335. doi: [12] Steinmann, Sara et al. “DAPK1 loss triggers tumor invasion in colorectal tumor cells.” Cell death & disease vol. 10,12 895. 26 Nov. 2019, doi: [13] Peng, R et al. “Targeting Bax interaction sites reveals that only homo-oligomerization sites are essential for its activation.” Cell death and differentiation vol. 20,5 (2013): 744-54. doi:

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浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文

【摘要】目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.

【关键词】胃肿瘤结肠肿瘤癌胚抗原甲胎蛋白类糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断

0引言

近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.

1对象和方法

对象

收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.

方法

术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.

统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.

2结果

正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).

各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外，其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］

在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］

胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线

胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.

逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）

评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）

3讨论

CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.

ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.

目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.

【参考文献】

［1］Brumback LC, Pepe MS, Alonzo TA. Using the ROC curve for gauging treatment effect in clinical trials［J］. Stat Med,2006,25(4):575-590.

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直肠癌康复论文参考文献

10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。参考文献 1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.

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